Ktoré rakovinové terapie používajú T-bunky?

Vaše telo má rôzne druhy bielych krviniek. Jeden druh, lymfocyt , prichádza v dvoch hlavných typoch: B-bunka a T-bunka. Tu sa v kontexte liečby rakoviny zaoberáme hlavne druhým typom T-buniek.

Takže, čo je terapia T-buniek chimérneho antigénu (CAR)? Stručne povedané, je to špičková terapia, ktorá geneticky naprogramuje vaše vlastné T-bunky, aby boli lepšie pri rozpoznávaní a útočení na rakovinu.

Je to jeden z mnohých typov imunoterapií, ktoré sa skúmajú. Ak máte záujem o biotechnológiu za týmto druhom terapie, podrobnejšie vysvetlenie toho, ako CAR T-cell terapia funguje ponúka túto perspektívu.

Tu sa zameriava na tieto "žijúce terapie" a ďalšie podobné liečebné postupy, ktoré fungujú prostredníctvom T-buniek - "vojakov imunitného systému" vášho tela - na boj proti rakovine rozpoznaním a napadnutím nádorových buniek. Niektoré lieky na liečbu rakoviny, ktoré používajú T-bunky vášho tela, už boli schválené a ďalšie sa čoskoro očakávajú.

Dláždiť cestu imunitným ošetrením

Tinkering s imunitným systémom vášho tela sa snaží bojovať proti rakovine nie je úplne nové. V skutočnosti existujú príklady takýchto terapií (ktoré sa zameriavajú na odpoveď T-buniek), ktoré už dostali schválenie FDA: napríklad sipuleucel-T, ipilimumab a blinatumomab.

Jeden z nich, sipuleucel-T, znie veľmi podobne ako terapia CAR T-buniek v tom, že používa vaše imunitné bunky, ktoré sú najprv zozbierané z krvného obehu individuálne a potom spracované v laboratóriu; sú aktivované a pripravené tak, aby boli citlivejšie na nádorové bunky a potom boli infúziou späť do krvného riečišťa ako terapia.

Sipuleucel-T sa však považuje za "autológnu očkovaciu látku" alebo za "autológnu bunkovú imunoterapiu" a nie za terapiu T-buniek CAR, pretože imunitné bunky sú vyškolené, aby reagovali skôr ako geneticky manipulované, aby reagovali na nádorové bunky ,

Imunitné inhibítory kontrolného bodu, ako je napríklad ipilimumab (vyššie), pracujú s rôznymi mechanizmami imunitného systému "pôsobením brzdenia" alebo "zasiahnutím plynového pedálu" na imunitný systém tela, aby sa pokúsili využiť imunitnú obranyschopnosť proti rakovine. Ipilimumab je len jedným príkladom lieku, ktorý funguje týmto spôsobom. Ďalším príkladom inhibítora imunitného kontrolného bodu je pembrolizumab (Keytruda), ktorý sa zameriava na "vypínač" pre T-bunky, nazývaný PD-1.

CAR-T Cell Therapies: Pravda "Živé drogy"

Terapie s bunkami CAR-T sú však jednoznačne ich vlastnou odlišnou entitou. T-bunky sú vyňaté z vášho tela, geneticky naprogramované na lepšie rozpoznanie a zabíjanie nádorových buniek a potom sa znova zavádzajú ako živá terapia. Bunky môžu byť skonštruované a pestované až za 21 dní a potom sa vracajú späť do krvného obehu.

CAR T-bunková terapia nie je druhom terapie, ktorá by bola použitá pred pokusom o iné liečby - prinajmenšom nie v súčasnosti. Tieto novšie procedúry sa zvyčajne vynárajú z nešťastnej skutočnosti, že pre pacientov s neskorým štádiom ochorenia tradičná liečba rakoviny vrátane chirurgického zákroku, chemoterapie a rádioterapie často ponúka obmedzenú účinnosť.

Zatiaľ boli terapie s bunkami CAR-T k dispozícii iba pacientom, ktorí sa zapísali do klinických štúdií, pretože liečby sa v USA považujú za vyšetrovacie, čo sa však čoskoro môže zmeniť. Terapie s bunkami CAR-T by sa mohli stať schválenými FDA a k dispozícii mimo klinických skúšok už v rokoch 2017-2018.

Zostáva stručný zoznam niektorých hlavných kandidátov, ktorí sa klinicky vyvíjajú.

CTL019 (tisagenlecleucel) spoločnosťou Novartis

CTL019 je terapia T-buniek založená na CD19-špecifických chimérnych antigénoch (CAR).

Začnime rozbalením predchádzajúcej vety: CD19 je molekula na určitých imunitných bunkách nazývaných B-bunky a tieto bunky môžu byť zdrojom určitých druhov leukémie a lymfómu .

Jedna dávka lieku CTL019 priniesla dlhé remisie a pravdepodobne lieči (zatiaľ nevieme) množstvu pacientov v štúdiách, ktoré prekonali možnosti liečby.

Tu je úbytok ochorení, pre ktoré sa v súčasnosti zvažuje CTL019:

• CTL019 dostal označenie liečebným postupom FDA pre liečbu dospelých pacientov s relapsujúcim / refraktérnym difúznym veľkým B-bunkovým lymfómom (DLBCL). (Lymfómy sú všeobecne rozdelené do dvoch základných skupín: Hodgkinov a non-Hodgkinov. Najbežnejším typom nehodgkinského lymfómu je DLBCL).
• CTL019 sa tiež schvaľuje na liečbu pacientov s recidivujúcimi alebo refraktérnymi pediatrickými a mladými dospelými pacientmi s B-bunkovou akútnou lymfoblastickou leukémiou (ALL).

CTL019 dostal jednomyseľný (10-0) hlasovací súhlas od poradného výboru pre onkologické lieky FDA, čo znamená, že veci vyzerajú sľubne na jeho konečné schválenie. Novartis sa usiluje o schválenie CTL019 na liečbu recidivujúcich alebo refraktérnych B-buniek ALL u pediatrických a mladých dospelých pacientov. Leukémia je rakovina v detstve číslo jedna a ALL je najbežnejšou formou, ktorá je zodpovedná za približne 25 percent detskej rakoviny. Existujú rôzne typy ALL, vrátane ALL a T-buniek ALL, a podtypy v rámci nich môžu mať svoje vlastné prognózy.

CTL019 je v súčasnosti prioritne preskúmaný a včasné schválenie by spôsobilo, že bude k dispozícii prvá terapia s bunkami CAR-T. Liečba T-buniek CAR by bola k dispozícii len pre malý počet detí a mladých dospelých, ktorých leukémia neodpovedá na štandardnú starostlivosť. Títo pacienti majú zvyčajne zlú prognózu, ale v kľúčovom testovaní testovania terapie v takmer desiatkach krajín, 83 percent pacientov dostalo sa do remisie. O rok neskôr zostali dve tretiny.

Pretože liečba ničí nielen leukemické B-bunky, ale aj zdravú odrodovú bariéru, pacienti potrebujú liečbu na ich ochranu pred infekciou. Každých niekoľko mesiacov dostávajú infúzie imunoglobulínov ako ochranné opatrenie.

Jeden z najčastejších vedľajších účinkov sa nazýva syndróm uvoľňovania cytokínov, čo spôsobuje vysokú horúčku a symptómy podobné chrípke, ktoré môžu byť v niektorých prípadoch také nebezpečné, že pacient skončí v intenzívnej starostlivosti. Ďalšou vážnou obavou je neurotoxicita, ktorá môže viesť k dočasnému zmätku alebo potenciálne smrteľnému opuchu mozgu.

S cieľom zabezpečiť bezpečnosť pacienta spoločnosť Novartis neplánuje zavedenie typického produktu, pričom liek bude tlačený čo najširšie a najagresívnejšie. Spoločnosť bude namiesto toho určiť 30 až 35 zdravotníckych centier na ošetrenie. Mnohí z nich sa zúčastnili klinického skúšania a všetci sa dostali do rozsiahleho tréningu.

Axicabtagene Ciloleucel od spoločnosti Kite Pharma

Spoločnosť Kite Pharma so sídlom v štáte Santa Monica v Kalifornii je spoločnosť, ktorá sa zameriava na bunkové terapie založené na modeloch CAR a T-bunkových receptorov. Kite vyvíja terapiu T-buniek CAR, ktorá sa nazýva axilabtagén ciloleucel, ktorý je v súčasnosti prioritne hodnotený v USA na liečbu pacientov s refraktérnym agresívnym non-Hodgkinovým lymfómom (NHL). Pacienti s refraktérnym agresívnym NHL čelia hroznej prognóze s iba 50% šancu na prežitie šiestich mesiacov. To podčiarkuje naliehavú lekársku potrebu týchto pacientov.

Rovnako ako CTL019, axilabtagén ciloleucel je tiež zameraný na antigén CD19, proteín exprimovaný na bunkovom povrchu B-bunkových lymfómov a leukémií. T bunky pacienta sú skonštruované tak, aby exprimovali chimérny antigénny receptor (CAR), ktorý je zameraný na antigén CD19.

V procese vývoja a schvaľovania liekov má axilabtagén ciloleucel podobný profil ako CTL019, pretože zameranie sa na zhubné nádory, ktoré majú B-bunkový pôvod, ale B bunka ALL sa nezdajú byť súčasťou jeho klinického vývoja v tomto čase.

Tu je úbytok ochorení, pre ktoré sa v súčasnosti zvažuje axilabtagén ciloleucel:

• Axicabtagene ciloleucel bol udelený štatút prieskumnej liečby pre difúzny veľký B-bunkový lymfóm (DLBCL), transformovaný folikulový lymfóm (TFL) a primárny mediastinálny B-bunkový lymfóm (PMBCL) regulačnou podporou US FDA a prioritných liekov (PRIME) DLBCL v EÚ.

Prijatie ako prielomovej terapie FDA je podporené údajmi zo štúdie fázy 2 ZUMA-1, ktorá splnila primárny koncový ukazovateľ objektívnej odpovede (ORR) zaznamenaná po jednej infúzii axilabtagénového ciloleucelu s 82% (p <0,0001). Pri mediánovom sledovaní 8,7 mesiacov malo 44 percent pacientov trvalú odpoveď, ktorá zahŕňala 39 percent pacientov s kompletnou odpoveďou (CR).

Časté nežiaduce udalosti zahŕňajú vyčerpanie zdravých buniek, ktoré bojujú proti infekcii a pomáhajú zrážaniu krvi. Rovnako ako u CTL019 jeden z najčastejších vedľajších účinkov sa nazýva syndróm uvoľňovania cytokínov, čo spôsobuje vysokú horúčku a symptómy podobné chrípke, ktoré v niektorých prípadoch môžu byť také nebezpečné, že pacient skončí v intenzívnej starostlivosti. Encefalopatia môže viesť k dočasnému zmätku alebo potenciálne smrteľnému opuchu mozgu. Počas celej registračnej štúdie sa vyskytli tri úmrtia, ktoré neboli spôsobené progresiou ochorenia, z ktorých dve udalosti boli považované za súvisiace s axiokardiálnym ciloleucelom. Opäť sa očakáva, že klinický vývoj týchto liekov bude pokračovať opatrne.

GoCAR-T, kandidát na tuhé nádory spoločnosti Bellicum Pharmaceuticals

Spoločnosť Bellicum Pharmaceuticals, Inc. v štáte Texas má kandidátov na lieky, ktoré obsahujú BPX-601 (kandidát GoCAR-T pre solídne nádory, navrhnutý s vlastným prepínačom aktivácie iMC na zlepšenie účinnosti, fáza I) a BPX-701 - afinitný TCR kandidát, pre solídne nádory , navrhnutý s bezpečnostným spínačom CaspaCIDe, fáza I).

Tak čo to všetko znamená? V podstate táto skupina pracuje na vylepšení technológie CAR T-cell tak, aby umožnila lekárovi väčšiu kontrolu nad reakciou T-buniek. GoCAR-T bunky sú navrhnuté tak, aby boli plne aktivované iba vtedy, ak sú vystavené rakovinovým bunkám a látke nazývanému rimidukid. Takže v ideálnom prípade by klinický pracovník mohol kontrolovať stupeň aktivácie buniek CAR-T upravením schémy podávania rimidukidu, ale zabíjanie buniek by sa stále vyskytovalo spôsobom závislým od nádoru.

Ostatní uchádzači

Juno je spoločnosť, ktorá sa teraz zameriava na produkt JCAR017, produkt CAR-T, ktorý je zameraný na CD19. Juno sa snaží získať JCAR017 na trhu už v roku 2018 pre NHL. Spoločnosť je partnerom spoločnosti Celgene v týchto snahách.

ZIOPHARM Oncology má CD19 špecifický produkt a pracuje na CD33-špecifickej CAR T-bunkovej terapii pre recidivujúcu / refraktérnu akútnu myeloidnú leukémiu (AML). Spoločnosť NantKwest je spoločnosť zaoberajúca sa imunoterapiou zameranou na použitie prirodzených zabijakov (NK) buniek na liečbu rakoviny, infekčných ochorení a zápalových ochorení.

Platforma NK založená na bunkách spoločnosti bola navrhnutá tak, aby indukovala bunkovú smrť proti rakovine alebo infikovaným bunkám prostredníctvom troch rôznych spôsobov účinku - priamym usmrcovaním pomocou aktivovaných NK buniek (aNK); zabitím sprostredkovaným protilátkami použitím haNKs a cieleným aktivovaným zabíjaním použitím taNK.

Slovo z

Niektoré z prvých výsledkov terapie bunkami CAR-T sú veľmi vzrušujúce a ponúkajú nové terapie skupinám pacientov, ktorí nikdy predtým nemali takéto možnosti. Vyskytli sa však aj zlyhania a dosť riešenie problémov, aby sa tieto terapie dosiahli s čo najmenším množstvom toxicity čo najefektívnejšie.

Keď sa vedci dozvedia viac o imunitnej reakcii, ktorá sa využíva pri týchto terapiách a o vplyve na cielené malignity, mal by sa objaviť jasnejší pohľad na riziká a prínosy.

> Zdroje:

> Wang M, Yin B, Wang HY, Wang RF. Súčasné pokroky v rakovinovej imunoterapii založenej na T-bunkách. Imunoterapia . 2014, 6 (12): 1265-1278.

> Bhoj VG, Arhontoulis D, Wertheim G a kol. Perzistencia plazmových buniek s dlhou životnosťou a humorálna imunita u jedincov reagujúcich na terapiu T-buniek riadenou CD19. Krvi. 2016, 128 (3): 360-370.

> Kite dostáva americký Úrad pre kontrolu potravín a liekov pre Axicabtagene Ciloleucel. http://ir.kitepharma.com/releasedetail.cfm?releaseid=1028075 Prístup k júlu 2017.

> Morris EC, Stauss HJ. Optimalizácia génovej terapie receptora T-buniek pre hematologické malignity. Krv . 2016, 127 (26): 3305-3311.

> Park JH, Geyer MB, Brentjens RJ. CD19-cielené terapeutiká T-buniek CAR pre hematologické malignity: doposiaľ interpretované klinické výsledky. Krv . 2016, 127 (26): 3312 do 3320.