Imunoterapia 101: Čo to je a ako to funguje

Ako imunitná terapia pomôže našim imunitným systémom bojovať proti rakovine

Ak sa cítite zmätení o tom, ako imunoterapia funguje na liečbu rakoviny, existuje dobrý dôvod. Imunoterapia nie je len jeden typ liečby; skôr existuje niekoľko veľmi rôznorodých typov liečby, ktoré spadajú do tejto položky. Zvyčajnosť spočíva v tom, že tieto liečby buď používajú imunitný systém, alebo zásady imunitnej odpovede, aby bojovali proti rakovine.

Inými slovami, tieto liečebné postupy, označované ako biologická liečba, sa používajú buď na zmenu imunitného systému organizmu, alebo na použitie látok vyrobených imunitným systémom na boj proti rakovine.

Prečo je imunoterapia tak vzrušujúca?

Ak ste nedávno prečítali noviny, pravdepodobne ste pri popisovaní imunoterapie pravdepodobne videli titulky s dramatickými správami, ako je "liečba je blízko". Je to niečo, čo sa môže vzrušovať, alebo je to len viac mediálnej nálady?

Zatiaľ čo sa práve začíname učiť o týchto liečebných postupoch a určite nepracujú pre všetky druhy rakoviny, oblasť imunoterapie je naozaj čosi nadšená. V skutočnosti sa imunoterapia nazývala 2016 klinickým rakovinovým pokrokom roka americkou spoločnosťou pre klinickú onkológiu. Pre tých, ktorí žijú s rakovinou, táto oblasť spolu s pokrokom v liečbe, ako sú cielené terapie, sú dôvodom na pocit nádeje - nielen pre budúcnosť, ale pre dnešok.

Na rozdiel od mnohých pokrokov v onkológii, ktoré stavajú na skorších liečebných postupoch, imunoterapia je väčšinou úplne nový spôsob liečby rakoviny (nešpecifické imunomodulátory, ako napríklad interferón, boli okolo niekoľkých desaťročí). V porovnaní s mnohými inými spôsobmi liečby:

História imunoterapie

Koncept imunoterapie bol už dlhý čas. Pred sto rokmi, lekár známy ako William Coley poznamenal, že niektorí pacienti, keď sú infikovaní baktériami, sa zdali bojovať proti rakovine. Ďalší lekár s názvom Steven Rosenberg je pripísaný kladením otázok o inom fenoméne s rakovinou. V zriedkavých prípadoch môže rakovina jednoducho odísť bez akejkoľvek liečby. Táto spontánna remisia alebo regresia rakoviny bola zdokumentovaná, aj keď je to veľmi zriedkavý výskyt.

Dr. Rosenbergova teória bola, že imunitný systém pacienta napadol a odstránil rakovinu.

Teória za imunoterapiou

Teória za imunoterapiou spočíva v tom, že naše imunitné systémy už vedia, ako bojovať proti rakovine. Tak, ako naše telá dokážu identifikovať, označiť a namontovať imunitnú odpoveď proti baktériám a vírusom, ktoré napadajú naše telo, rakovinové bunky môžu byť tiež označené ako abnormálne a vylučované imunitným systémom.

Potom, prečo nie naše imunitné systémy bojujú proti všetkým druhom rakoviny?

Zoznámenie sa s mechanizmom imunoterapeutických liekov kladie otázku: "Ak náš imunitný systém vie, ako bojovať proti rakovine, prečo nie?

Prečo je jeden z dvoch mužov a jedna z troch žien v priebehu svojho života určený na rakovinu? "

Po prvé, naše imunitné systémy pracujú mimoriadne dobre v procese čistenia poškodených buniek, ktoré by sa nakoniec mohli stať rakovinovými bunkami. Máme niekoľko génov zabudovaných do našej DNA, známe ako nádorové supresorové gény , ktoré poskytujú vzor pre proteíny, ktoré opravia a zbavujú telo buniek, ktoré boli poškodené. Možno by mohla byť lepšia otázka: "Prečo nie sme všetci rakovinu častejšie?"

Nikto nevie presne, prečo niektoré rakovinové bunky uniknú detekcii a ničeniu imunitným systémom. Časť tohto dôvodu sa predpokladá, že rakovinové bunky môžu byť ťažšie detegované ako baktérie alebo vírusy, pretože vznikajú z buniek, ktoré náš imunitný systém považuje za normálne. Imunitné bunky sú navrhnuté tak, aby kategorizovali to, čo vidia ako seba alebo nie, a pretože rakovinové bunky vznikajú z normálnych buniek v tele, môžu sa skĺznuť normálne. Veľký podiel rakovinových buniek môže zohrať úlohu, pričom počet nádorových buniek v nádore prevyšuje schopnosť menšieho počtu imunitných buniek.

Ale dôvod je pravdepodobne viac trpký než rozpoznávanie alebo počet - alebo aspoň rakovinové bunky sú oveľa zložitejšie. Často sa rakovinové bunky vyhýbajú imunitnému systému tým, že "predstierajú", že vyzerajú ako normálne bunky. Niektoré rakovinové bunky našli spôsoby, ako sa zamaskovať, aby si nasadili masku, ak chcete. Tým, že sa skrývajú, môžu potom uniknúť detekcii. V skutočnosti funguje jeden typ lieku na imunoterapiu tak, že v podstate odstráni masku z nádorových buniek.

Ako poslednú poznámku je dôležité poznamenať, že imunitný systém má jemnú rovnováhu kontrol a rovnováhy. Na jednej strane je dôležité bojovať proti zahraničným útočníkom. Na druhej strane nechceme bojovať s bunkami v našich vlastných telách a v skutočnosti sú autoimunitné ochorenia, ako napríklad reumatoidná artritída, spojené s "nadmerne aktívnym imunitným systémom".

Obmedzenia imunoterapie

Ako ste čítali, je dôležité rozpoznať niektoré obmedzenia imunoterapie v tejto fáze vývoja. Jeden onkológ sa na ňu odvoláva takto: imunoterapia sa týka liečby rakoviny, keďže prvý let bol leteckí bratia Wright Brothers. Oblasť imunoterapie je v plienkach.

Vieme, že tieto liečby nefungujú pre všetkých, ani pre väčšinu ľudí s väčšinou rakoviny. Navyše nemáme jasný údaj o tom, kto presne bude mať z týchto liekov prospech. Hľadanie biomarkerov alebo iné spôsoby odpovedania na túto otázku sú v súčasnosti aktívnou oblasťou výskumu.

Stručný prehľad imunitného systému a rakoviny

Ak chcete trochu porozumieť tomu, ako tieto jednotlivé liečby fungujú, môže byť užitočné stručne skontrolovať, ako imunitný systém funguje v boji proti rakovine. Náš imunitný systém je tvorený bielymi krvinkami, ako aj tkanivami lymfatického systému, ako sú lymfatické uzliny. Zatiaľ čo existuje veľa rôznych typov buniek, ako aj molekulárne cesty, ktoré vedú k odstráneniu rakovinových buniek, "veľké zbrane" v boji proti rakovine sú T-bunky (T lymfocyty) a prirodzené zabíjacie bunky . Tento kompletný návod na pochopenie imunitného systému poskytuje hĺbkovú diskusiu o základoch imunitnej odpovede.

Ako imunitný systém bojuje proti rakovine?

S cieľom bojovať proti rakovinovým bunkám existuje mnoho funkcií, ktoré musí náš imunitný systém vykonávať. Zjednodušene povedané, tieto zahŕňajú:

Tento článok o tom, ako T bunky pracujú na boji proti rakovine, opisuje proces, ktorým sa tieto kroky vyskytujú, a tento článok o cykle imunitnej rakoviny poskytuje diagramy jednotlivých krokov.

Ako sa bunky rakoviny skryjú z imunitného systému?

Môže tiež byť užitočné vedieť, ako sa rakovinové bunky často podarí vyhnúť detekcii alebo útoku nášho imunitného systému. Rakovinové bunky sa môžu skrývať:

Ak ste zmätení, pokiaľ ide o niektoré rozdiely medzi rakovinovými bunkami a tým, čo robí nádorové bunky jedinečnými, nasledujúce články sa zaoberajú tým, čo robí bunku rakovinovou bunkou a rozdiely medzi rakovinovými bunkami a normálnymi bunkami .

Druhy a mechanizmy imunoterapie

Možno ste počuli imunoterapiu opísanú ako liečbu, ktorá "posilňuje" imunitný systém. Tieto liečebné postupy sú v skutočnosti oveľa zložitejšie ako jednoduché podanie imunitného systému. Poďme sa pozrieť na niektoré mechanizmy, ktorými imunoterapia funguje, ako aj kategórie liečby, ktoré sa dnes používajú alebo študovali.

Mechanizmy imunoterapie

Niektoré mechanizmy, ktorými imunoterapeutické lieky môžu liečiť rakovinu, zahŕňajú:

Druhy imunoterapie

Metódy imunoterapie, ktoré sú v súčasnosti schválené alebo sa hodnotia v klinických štúdiách, zahŕňajú:

Je dôležité poznamenať, že medzi týmito terapiami sa výrazne prekrýva. Napríklad liečivo použité ako inhibítor kontrolného bodu môže byť tiež monoklonálna protilátka.

Monoklonálne protilátky (Terapeutické protilátky)

Monoklonálne protilátky pracujú tým, že rakovinové bunky tvoria cieľ a používajú sa na určitý čas, najmä pri rakovinách, ako sú niektoré typy lymfómov.

Keď náš imunitný systém príde do styku s baktériami a vírusmi, posielajú sa správy, ktoré vedú k tvorbe protilátok. Ak sa ten istý útočník zobrazí znovu, telo je pripravené. Imunizácia, ako napríklad chrípková zástava, funguje tak, že imunitný systém ukáže zabitý vírus chrípky (výstrel) alebo inaktivovaný chrípkový vírus (nosový sprej), takže môže produkovať protilátky a pripraviť sa, ak do vášho tela vstúpi živý chrípkový vírus.

Terapeutické alebo monoklonálne protilátky pracujú podobným spôsobom, ale namiesto toho sú to "ľudské" protilátky určené na napadnutie rakovinových buniek skôr ako mikroorganizmov. Protilátky sa pripájajú k antigénom (proteínové markery) na povrchu rakovinových buniek, podobne ako kľúč by zapadol do zámku. Akonáhle sú rakovinové bunky označené alebo označené, ostatné bunky v imunitnom systéme sú upozornené na zničenie bunky. Môžete si myslieť na monoklonálne protilátky, ktoré sú podobné oranžovým nástrekom, ktorý môžete vidieť na chorom stromu. Štítok je signál, že bunka (alebo strom) by sa mali odstrániť.

Iný typ monoklonálnej protilátky môže namiesto toho pripojiť k antigénu na rakovinovej bunke, aby zablokoval rastový signál od získania prístupu. V tomto prípade by to bolo ako vloženie kľúča do zámku, takže iný kľúč - signál o raste - sa nemohol pripojiť. Lieky Erbitux (cetuximab) a Vectibix (panitumumab) účinkujú kombináciou a inhibíciou receptora EFGR (antigén) na rakovinové bunky. Pretože receptor EGFR je takto "blokovaný", rastový signál sa nedá pripojiť a povedať rakovinovej bunke, aby sa rozdelila a rástla.

Široko používaná monoklonálna protilátka je liekom na lymfóm Rituxan (rituximab). Tieto protilátky sa viažu na antigén nazývaný CD20 - nádorový marker nájdený na povrchu rakovinových B lymfocytov v niektorých bunkových lymfómoch.

Monoklonálne protilátky sú v súčasnosti schválené pre niekoľko druhov rakoviny. Príklady zahŕňajú:

Iný typ monoklonálnej protilátky je bišpecifická protilátka. Tieto protilátky sa viažu na dva rôzne antigény. Jedna označuje rakovinovú bunku a druhá pracuje na získavaní T-bunky a spojenie týchto dvoch buniek. Príkladom je Blincyto (blinatumomab).

Konjugované monoklonálne protilátky

Monoklonálne protilátky pracujú samostatne, ale protilátky môžu byť tiež pripojené k chemoterapeutickým liekom, toxickým látkam alebo rádioaktívnym časticam v liečebnej metóde nazývanej konjugované monoklonálne protilátky . Slovo konjugované znamená "pripojené". V takejto situácii sa "užitočné zaťaženie" dodáva priamo do rakovinovej bunky. Tým, že sa protilátka pripojí k antigénu na rakovinovej bunke a dodá "jed" (liek, toxín alebo rádioaktívne častice) priamo do zdroja, môže dôjsť k menšiemu poškodeniu zdravých tkanív. Niektoré lieky v tejto kategórii schválené FDA zahŕňajú:

Inhibítory imunitného kontrolného bodu

Inhibítory imunitného kontrolného bodu pracujú tým, že brzdy vylučujú imunitný systém.

Ako sme uviedli vyššie, imunitný systém má kontroly a rovnováhy, aby neprekročil ani neprevýšil výkonnosť. Aby sa zabránilo nadmernému výkonu a autoimunitnému ochoreniu, existujú inhibičné kontrolné body pozdĺž imunitnej cesty, ktoré sú regulované, rovnako ako brzdy sa používajú na spomalenie alebo zastavenie vozidla.

Ako bolo uvedené vyššie, rakovinové bunky môžu byť zložité a klamať imunitný systém. Jedným zo spôsobov, ako to urobiť, je prostredníctvom kontrolných proteínov. Proteíny kontrolného bodu sú látky, ktoré sa používajú na potlačenie alebo spomalenie imunitného systému. Vzhľadom na to, že rakovinové bunky vznikajú z normálnych buniek, majú schopnosť tieto proteíny vyrábať, ale používajú ich abnormálne, aby unikli detekcii imunitným systémom. PD-L1 a CTLA4 sú proteíny kontrolných bodov, ktoré sú na povrchu niektorých rakovinových buniek exprimované vo väčšej miere. Inými slovami, niektoré rakovinové bunky nájdu spôsob, ako tieto "normálne proteíny" používať abnormálne; na rozdiel od dospievajúceho, ktorý môže mať hlavnú nohu na urýchľovači auta, tieto proteíny dávajú hlavnú nohu na brzdy imunitného systému.

Lieky nazývané inhibítory kontrolných bodov sa môžu viazať s týmito kontrolnými proteínmi, ako PD-L1, ktoré v podstate uvoľňujú brzdy, takže imunitný systém sa môže vrátiť do práce a bojovať proti rakovinovým bunkám.

Príklady inhibítorov kontrolných bodov, ktoré sa v súčasnosti používajú, zahŕňajú:

Výskum sa teraz zameriava na prínos kombinácie dvoch alebo viacerých liekov v tejto kategórii. Napríklad spoločné používanie inhibítorov PD-1 a CTLA-4 (Opdivo a Yervoy) sľubuje.

Adoptive Cell Transfer a CAR T-Cell Therapy

Adoptive bunky a CAR T-bunkové terapie sú imunoterapeutické metódy, ktoré posilňujú vlastný imunitný systém. Zjednodušeným spôsobom zmenia naše bunky bojujúce proti rakovine na lepších bojovníkov tým, že zvyšujú ich schopnosť bojovať alebo ich počet.

Adoptívny prenos buniek

Ako sme uviedli skôr, jedným z dôvodov, prečo náš imunitný systém nezasahuje do veľkých nádorov, je to, že sú jednoducho prehnané a prekročené. Ako analógia si možno myslíte, že má desať vojakov na predných líniách proti stovke tisíc oponentov (rakovinové bunky). Tieto liečebné postupy využívajú bojové aktivity vojakov, ale do prednej línie pridávajú ďalších vojakov.

Pri týchto liečebných postupoch najskôr lekári odstráni T bunky z oblasti obklopujúcej váš nádor. Akonáhle sú vaše T bunky zhromaždené, pestujú sa v laboratóriu (a aktivujú sa cytokínmi). Potom, čo sú dostatočne násobené, potom sa vstreknú späť do tela. Táto liečba skutočne vyústila v liečbu niektorých ľudí s melanómom.

CAR T-cell Therapy

Pokračovanie v automobilovej analógii zhora, CAR T-cell terapia možno považovať za imunitný systém "naladiť." CAR znamená chimérny antigénny receptor. Chimerický výraz je "spojený". Pri tejto terapii je protilátka spojená s (pripojeným) k receptoru T-buniek.

Rovnako ako pri adoptivnom prenose buniek sa najprv zozbierajú T-bunky z oblasti vášho nádoru. Vaše vlastné T-bunky sú potom modifikované tak, aby exprimovali proteín označovaný ako chimérny antigénový receptor alebo CAR. Tento receptor na vašich T-bunkách im umožňuje pripojiť sa k receptorom na povrchu rakovinových buniek, aby ich zničili. Inými slovami, pomáha vašim T-bunkám pri rozpoznávaní rakovinových buniek.

Zatiaľ nie sú schválené žiadne terapie T-buniek CAR, ale testujú sa v klinických štúdiách s povzbudivými výsledkami, najmä proti leukémii a melanómu.

Očkovacie látky proti rakovine

Rakovinové vakcíny sú imunizácie, ktoré v podstate spočívajú v spustení imunitnej odpovede na rakovinu. Môžete počuť o vakcínach, ktoré môžu pomôcť predchádzať rakovine, ako napríklad hepatitíde B a HPV, ale očkovacie látky proti rakovine sa používajú s iným cieľom - na napadnutie už prítomnej rakoviny.

Keď ste imunizovaní, napríklad tetanu, váš imunitný systém je vystavený malému množstvu zabitého tetanu. Keď vidíte toto, vaše telo rozpoznáva to ako cudzie, zavádza ho do B-bunky (B-lymfocyt), ktorá potom produkuje protilátky. Ak ste opäť vystavení tetanu, akoby ste vstúpili na hrdzavý klinec, váš imunitný systém je naplnený a pripravený na útok.

Existuje niekoľko spôsobov, ako sa tieto vakcíny vyrábajú. Rakovinové vakcíny sa môžu pripraviť buď pomocou nádorových buniek alebo látok produkovaných nádorovými bunkami.

Príkladom vakcíny proti rakovine používanej v Spojených štátoch je Provenge (sipuleucel-T) pre rakovinu prostaty. Očkovacie látky proti rakovine sa v súčasnosti testujú na niekoľko druhov rakoviny, ako aj na prevenciu recidívy rakoviny prsníka.

Pri rakovine pľúc boli na Kube študované dve samostatné vakcíny CIMAvax EGF a Vaxina (rakotumomab-alum) na nemalobunkový karcinóm pľúc. Tieto vakcíny, u ktorých sa zistilo, že zvyšujú prežitie bez progresie u niektorých ľudí s nemalobunkovým karcinómom pľúc , sa začínajú študovať aj v Spojených štátoch. Tieto vakcíny fungujú tak, že imunitný systém získava protilátky proti epidermálnym rastovým faktorom (EGFR). EGFR je proteín na povrchu buniek, ktorý je nadmerne exprimovaný u niektorých ľudí s rakovinou pľúc.

Onkolytické vírusy

Použitie onkolytických vírusov bolo analogicky označované ako "dynamit pre rakovinové bunky". Keď premýšľame o vírusoch, zvyčajne sa zamýšľame nad niečím zlým. Vírusy, ako napríklad bežná infekcia, infikujú naše bunky tým, že vstupujú do buniek, vynásobia a nakoniec spôsobia prasknutie buniek.

Onkolytické vírusy sa používajú na "infikovanie" rakovinových buniek. Zdá sa, že tieto liečby fungujú niekoľkými spôsobmi. Vstupujú do rakovinových buniek, vynásobia a spôsobia roztrhnutie buniek, ale tiež uvoľňujú antigény do krvného obehu, čo priťahuje viac imunitných buniek, aby prišli a napadli.

Neexistujú žiadne onkolytické vírusové terapie, ktoré sú ešte schválené v Spojených štátoch, ale v klinických štúdiách sa skúmajú na niekoľko typov rakoviny.

Cytokíny (modulátory imunitného systému)

Modulátory imunitného systému sú formou imunoterapie, ktorá je k dispozícii po mnoho rokov. Tieto liečby sa označujú ako "nešpecifická imunoterapia". Inými slovami, pracujú na tom, aby pomohli imunitnému systému bojovať proti akémukoľvek útočníkovi vrátane rakoviny. Tieto imunoregulačné látky - cytokíny - vrátane interleukínov (IL) a interferónov (IFN), zvyšujú schopnosť imunitných buniek bojovať proti rakovine.

Príklady zahŕňajú IL-2 a IFN-alfa, ktoré sa používajú na rakovinu obličiek a melanómy medzi inými druhmi rakoviny.

Adjuvantná imunoterapia

BCG je jednou z foriem adjuvantnej imunoterapie, ktorá je v súčasnosti schválená na liečbu rakoviny. BCG znamená Bacillus Calmette-Guerin a je vakcínou používanou v niektorých častiach sveta ako ochrana proti tuberkulóze. Môže sa tiež použiť na liečbu rakoviny močového mechúra. Vakcína sa namiesto podania ako imunizácia namiesto toho injektuje do močového mechúra. V močovom mechúre vakcína vytvára nešpecifickú odpoveď, ktorá pomáha bojovať proti rakovine.

Vedľajšie účinky

Jednou z nádejí bola, pretože imunoterapia sa zameriava na rakovinu konkrétne, že tieto liečby budú mať menej vedľajších účinkov ako tradičné lieky na chemoterapiu. Podobne ako všetky lieky na liečbu rakoviny však imunoterapeutické lieky môžu viesť k nežiaducim reakciám, ktoré sa líšia v závislosti od kategórie imunoterapie, ako aj od konkrétnych liekov. V skutočnosti je jedným zo spôsobov, akými sú opísané tieto účinky, "čokoľvek s itis" - "itis" je prípona znamenajúca zápal.

Budúcnosť

Oblasť imunoterapie je vzrušujúca, ale máme veľa naučiť sa. Našťastie sa tiež zlepšuje čas, ktorý táto nová liečba používa na to, aby sa skutočne použila pre ľudí s rakovinou, zatiaľ čo v minulosti existoval dlhý čas medzi objavením sa lieku a časom, kedy bol klinicky používaný. S takými liekmi, v ktorých sa lieky vyvíjajú pri hľadaní špecifických problémov v liečbe rakoviny, je čas vývoja často výrazne kratší.

Používanie klinických štúdií sa takisto mení. V minulosti boli pokusy fázy 1 - prvé testy, pri ktorých sa testuje nový liek na ľuďoch - považované za viac ako "posledný príkop". Boli navrhnuté skôr ako spôsob zdokonaľovania lekárskej starostlivosti pre osoby v budúcnosti, a nie ako osoby zúčastňujúce sa na procese. Teraz tieto skúšky môžu ponúknuť niektorým ľuďom jedinečnú príležitosť, aby mohli žiť so svojou chorobou. Chvíľu sa dozviete viac o klinických skúškach , ako aj o tom, ako ľudia nájdu klinické štúdie na liečbu rakoviny .

> Zdroje:

> Americká spoločnosť pre klinickú onkológiu. Cancer.Net. Imunoterapia: Klinická rakovina v roku 2016. 2.4.16.

Farkona, S., Diamandis, E. a I. Blasutig. Cancer immunotherapy: začiatok konca rakoviny? , BMC Medicine . 2016. 14 (1): 73.

Kamat, A., Sylvester, R., Bohle, A. a kol. Definície, koncové body a klinické štúdie pre invázne použitie bez rakoviny močového mechúra: Odporúčania od medzinárodnej skupiny pre rakovinu močového mechúra. Journal of Clinical Oncology . 2016, 34 (16): 1934-44.

> Lu, Y. a P. Robbins. Zacielenie na neoantigény na imunoterapiu rakoviny. Medzinárodná imunológia . 2016 19. mája (Epub pred tlačou).

> Mittendorf, E. a G. Peoples. Injekčná nádej - prehľad očkovacích látok proti rakovine prsníka. Onkológia . 2016, 30 (5): pii: 217054.

> Národný onkologický inštitút. CAR T-Cell Therapy: Imunitné bunky technických pacientov na liečbu rakoviny. Aktualizované 16.10.14. CAR T-Cell Therapy: Imunitné bunky technických pacientov na liečbu rakoviny

> Národný onkologický inštitút. Imunoterapia. 04/29/15.

> Národný onkologický inštitút. Imunoterapia: používanie imunitného systému na liečbu rakoviny. Aktualizované 14.09.2010.

> Farnosť, C. Rakovina Imunoterapia: minulosť, súčasnosť a budúcnosť. Imunológia a bunková biológia . 2003. 81: 106-113.

Redman, J., Hill, E., AlDeghaither, D. a L. Weiner. Mechanizmus účinku terapeutických protilátok na rakovinu. Molecular Immunology . 2015. 67 (2 Pt A): 28-45.

Vilgelm, A., Johnson, D. a A. Richmond. Kombinatorický prístup k imunoterapii proti rakovine: sila v počtoch. Journal of Leukocyte Biology . 2016 2. júna (Epub pred tlačou).