Kto má pravdepodobne prospech z blokády imunitného kontrolného bodu?

Vyšetrovanie biomarkerov, ktoré môžu predpovedať pravdepodobnosť zníženia rakoviny

Myšlienka používania vlastného imunitného systému človeka na boj proti rakovine nie je nová, ale dostať tento koncept do medicínskej praxe je obrovský boj.

Dobrou správou je, že s nedávnym úspechom liekov nazývaných inhibítory imunitného kontrolného bodu bolo oživenie používanie imunoterapie na liečbu rakoviny. Teraz, okrem vývoja ďalších imunitných inhibítorov kontrolných bodov, výskumníci hľadajú spôsoby, ako lepšie identifikovať najlepších kandidátov na takéto lieky.

Inými slovami, experti chcú skombinovať, ktoré pacientky s najväčšou pravdepodobnosťou budú mať prospech z tohto typu imunoterapie, čo znamená, že rakovina sa s najväčšou pravdepodobnosťou zmenšuje alebo dokonca zmizne v dôsledku tejto liečby.

Odpovede nie sú jednoduché, takže stojí za to chvíľu pochopiť základy tohto pokrokového výskumu.

Odozva na blokádu imunitného kontrolného bodu: Biomarkery

Výskumníci skúmajú spôsoby, ako určiť, ktoré imunoterapie budú pre každého pacienta najefektívnejšie. V ideálnom prípade by onkológ (lekár, ktorý sa špecializuje na liečbu rakoviny) chce testovať rakovinové bunky osoby na biomarker (alebo viaceré biomarkery).

Tieto biomarkery by predpovedali pravdepodobnosť osoby reagovať na špecifickú imunoterapiu. Týmto spôsobom čas a potenciál nežiaducich účinkov nie sú plytvaní na liek, o ktorom už je známe, že je menej účinný pre tento typ rakovinových buniek.

Tri príklady biomarkerov rakoviny, ktoré môžu pomôcť predpovedať reakciu osoby na inhibítory imunitného kontrolného bodu, zahŕňajú:

Preskúmme tieto tri biomarkery podrobnejšie.

Týmto spôsobom môžete pochopiť trochu vedy za to, prečo imunitný systém inhibítor kontrolného bodu môže pracovať pre jednu osobu a nie druhú.

Výraz PD-L1

PDL-1 je proteín exprimovaný na povrchu niektorých rakovinových buniek. Jeho účelom je podviesť imunitný systém do myslenia, že rakovinové bunky sú zdravé alebo "dobré". Týmto spôsobom sa nádor vyhýba útoku na imunitný systém - záludnú, ale sofistikovanú a vyrušujúcu taktiku.

Existujú však lieky, ktoré blokujú PD-L1 . Týmto spôsobom je rakovina detegovaná imunitným systémom, pretože rakovinové bunky stratili svoju masku takpovediac. Lieky, ktoré blokujú PD-L1, sa nazývajú inhibítory kontrolného bodu imunitného systému a zahŕňajú:

Tieto lieky boli užitočné pri liečbe mnohých rôznych typov rakoviny, ako je rakovina močového mechúra, nemalobunkový karcinóm pľúc a karcinóm kože buniek Merkel.

Existujú tiež inhibítory imunitného kontrolného bodu, ktoré blokujú PD-1 (ktoré sa viažu na PD-L1 a môžu byť tiež exprimované rakovinovými bunkami) a tieto zahŕňajú:

Výskum ukazuje, že tieto liečivá sú užitočné pri liečbe rakoviny ako melanóm, nemalobunkový karcinóm pľúc, rakovina obličiek, rakovina močového mechúra, rakovina hlavy a krku a Hodgkinov lymfóm.

Pri hľadaní biomarkerov, ktoré by určili pravdepodobnosť, že osoba reaguje na niektorý z vyššie uvedených liekov, výskumníci začali testovať rakovinové bunky pre PD-L1. V skutočnosti, zatiaľ čo výskum dokazuje, že expresia PD-L1 je jedným z faktorov, ktoré sú úzko spojené s reakciou na blokátor PD-L1 alebo PD-1, je ešte potrebné vykonať ďalší výskum.

Inými slovami, samotná expresia PD-L1 nemusí byť dostatočným ukazovateľom toho, či sa rakovina človeka zmenší alebo zmizne s jedným z liekov uvedených vyššie. Nie je to dokonalý biomarker, ale dobrý doposiaľ.

Mutational Load

Okrem expresie PD-L1 na rakovinové bunky výskumníci skúmali spojitosť medzi mutačným zaťažením nádoru a jeho odpoveďou na inhibítor imunitného kontrolného bodu.

Po prvé, aby ste pochopili, čo je mutácia zaťaženie, musíte pochopiť, čo je mutácia a ako to súvisí s rakovinou.

Čo je mutácia?

Mutácia je zmena sekvencie DNA, ktorá tvorí gén. Mutácie môžu byť dedičné (to znamená, že boli odovzdané od vašich rodičov) alebo získané.

So získanými mutáciami je mutácia prítomná iba v somatických bunkách (všetky bunky v tele, ale v bunkách vajíčok a spermií), takže ich nemožno preniesť na ďalšiu generáciu. Získané mutácie sa môžu vyskytnúť z environmentálnych faktorov, ako je poškodenie alebo fajčenie spôsobené slnečným žiarením, alebo z chyby, ku ktorej dochádza pri samotnej kopírovaní bunkovej DNA (tzv. Replikácia).

Rovnako ako u normálnych buniek, získané mutácie sa vyskytujú aj v rakovinových bunkách a niektoré druhy rakoviny majú vyššie miery mutácií než iné. Napríklad dva typy rakoviny, ktoré majú vysoký počet somatických mutácií, sú rakovina pľúc , vystavenie cigaretovému dymu a melanóm , od vystavenia slnečnému žiareniu.

Čo je to vysoký mutačný zaťaženie?

Existuje výskum, ktorý naznačuje, že nádory s vysokou mierou somatických mutácií (vyššia mutačná záťaž) pravdepodobne reagujú na inhibítory imunitného kontrolného bodu než na nádory s nižšou frekvenciou genetických mutácií.

To má zmysel, pretože s viacerými mutáciami by bol teoreticky nádor teoreticky rozpoznateľnejší pre imunitný systém človeka. Inými slovami, je ťažké sa skrývať so všetkými týmito abnormalitami génovej sekvencie.

V skutočnosti tieto nové génové sekvencie nakoniec vytvárajú nové nádorovo špecifické proteíny nazývané neoantigény. Sú to tieto neoantigény, ktoré sú snáď rozpoznané imunitným systémom a napadnuté (nazývané imunogénne neoantigény rakoviny, pretože vyvolávajú imunitnú odpoveď).

Stav opravy nesúladu

Ľudské telo prechádza konštantným opravným procesom na stanovenie chýb DNA, ktoré boli vykonané počas replikácie buniek. Tento proces na opravu chýb DNA sa nazýva oprava chybného spojenia.

Výskum inhibítorov imunitného kontrolného bodu ukázal, že stav ochorenia nesprávneho stavu nádoru sa môže použiť na predpovedanie odpovede osoby na imunoterapiu. Konkrétne, nádory, ktoré majú nedostatočnú opravu chyby (čo znamená, že obe kópie génu pre opravu nesprávneho postupu sú mutované alebo umlčané) nemôžu opraviť chyby DNA.

Ak majú rakovinové bunky zníženú schopnosť opraviť poškodenie DNA, môžu sa zhromaždiť veľa mutácií, ktoré ich robia rozpoznateľnými v imunitnom systéme . Inými slovami, začínajú sa viac a viac líšiť od bežných (nerakovinových) buniek.

Výskum ukazuje, že rakoviny s nedostatočnými nedostatkami v oprave obsahujú veľa bielych krviniek, ktoré opustili krvný obeh, aby vstúpili do nádoru, čo je znak silnej imunitnej odpovede a náznak, že táto rakovina je oveľa citlivejšia na imunoterapiu.

Toto je na rozdiel od zlyhania pri opravách rakoviny, ktoré vykazujú malú infiltráciu nádorov z bielych krviniek.

Rakovina a imunitný systém: Komplexná interakcia

Výskyt imunoterapií, ktoré sa zameriavajú na kontrolné proteíny, priniesol vzrušenie a nádej tým, ktorí liečia a pretrvávajú rakovinu. Avšak vzhľadom na nedokonalý biomarker expresie PD-L1 je potrebné identifikovať a vyšetriť ďalšie spoľahlivé biomarkery. Zatiaľ čo mutačné zaťaženie a nesúlad s opravou DNA je skvelým začiatkom, testy ešte musia byť validované na použitie u pacientov.

S tým, že určenie šance človeka reagovať na konkrétnu imunoterapiu pravdepodobne bude pochádzať z analýzy viacerých typov údajov - genetického profilu nádoru, aby som tak povedal.

Slovo z

Po poslednej poznámke je dôležité, aby ste s príliš komplexnými podrobnosťami, ktoré tu boli prezentované, neboli príliš zablokované.

Skôr, prosím, pochopte, že aj keď sú sľubné a extrémne vzrušujúce, inhibítory imunitného kontrolného bodu sú schválené iba FDA na liečbu špecifických typov a štádií rakoviny. Môžu alebo nemusia byť odpoveďou pre vás alebo pre blízkeho, ale preukazujú obrovský pokrok vo vývoji nových spôsobov liečby rakoviny. Či tak alebo onak, zostaňte nádejní a pokračujte vo svojej odolnej ceste.

> Zdroje:

Farkona S, Diamandis EP, Blasutig IM. Cancer immunotherapy: začiatok konca rakoviny? BMC Med . 2016 5. mája, 14: 73.

> Le Dt a spol. Blokáda PD-1 v nádoroch s nedostatočnou opravou chyby. N Eng J Med . 2015 Jun 25; 372 (26): 2509-20.

> Masucci GV a spol. Validácia biomarkerov na predpovedanie odpovede na imunoterapiu pri rakovine: Zväzok 1 - predanalytická a analytická validácia. J Immunother Cancer . 2016 Nov 15, 4: 76. eCollection 2016.

> Mouw KW, Goldberg MS, Konstantinopoulos PA, D'Andrea AD. Poškodenie DNA a oprava biomarkerov reakcie imunoterapie. Cancer Discov . 2017 Jul 7 (7): 675-93.

> Shoushtari AN, Wolchok J, Hellman M. (2017). Princípy imunoterapie rakoviny. Atkins MB, ed. Aktuálny. Waltham, MA: UpToDate Inc.