V novembri 2017 FDA schválil biologickú Fasenru na liečbu eozinofilnej astmy
V novembri 2017 FDA schválil novú biologickú liečbu prídavnej liečby ťažkej astmy sekundárne po eozinofilnom zápale (tj eozinofilnej astme) nazvanej benralizumab (Fasenra).
Podľa NIH je biologickým činidlom "látka, ktorá je vyrobená z živého organizmu alebo jeho produktov a používa sa na prevenciu, diagnostiku alebo liečenie rakoviny a iných chorôb.
Medzi biologické činidlá patria protilátky, interleukíny a vakcíny. "Biologické činidlo sa môže nazývať aj biologickým činidlom, biologickým liekom alebo biologickým činidlom.
Po celom svete má asi 315 miliónov ľudí astmu. Z týchto ľudí má päť až desať percent ťažkú astmu, a ak sú oprávnené, môžu mať prospech z intervencie s biologickým účinkom.
Ako Fasenra účinkuje?
Ak chcete pochopiť, ako Fasenra účinkuje, je dôležité preskúmať vzťah medzi eozinofilmi, typom bielych krviniek a astmou. Typicky nám eozinofily chránia pred parazitickými červami. Ak sa nevhodne aktivuje, eozinofily môžu poškodiť tkanivá a mať za následok astmu. Produkcia a funkcia eozinofilov je ovplyvnená cytokínom nazývaným interleukín-5 (IL-5).
Fasenra je monoklonálna protilátka účinná proti receptorom IL-5 umiestneným na eozinfiloch. V článku zverejnenom v roku 2015 v publikácii Current Medical Research and Opinion Goldman a spoluautori uvádzajú: "Benralizumab [Fasenra] indukuje priamu, rýchlu a takmer úplnú depleciu eozinofilov prostredníctvom zvýšenej cytotoxicity sprostredkovanej bunkami, apoptotického procesu eliminácie eozinofilov zahŕňajúcich bunky prirodzeného zabíjania. "V podstate Fasenra sprostredkováva elimináciu eozinofilov.
Ďalšie monoklonálne protilátky proti IL-5-mepolizumabu (Nucala) a reslizumabu (Cinqair) sa viažu na IL-5 a tým spôsobujú zníženie eozinofilov prostredníctvom pasívnych a nepriamych prostriedkov. Dôležité je, že ako Fasenra, Nucala aj Cinqair sú prídavné terapie.
Klinická štúdia ZONDA
Počas štúdie ZONDA III. Fázy výskumníci hodnotili, či podávanie lieku Fasenra môže znížiť potrebu orálnej glukokortikoidovej liečby používanej na udržanie kontroly astmy u pacientov s pretrvávajúcou eozinofíliou alebo zvýšenie počtu eozinofilov v krvi.
Dôležité je, že dlhodobá liečba systémovými alebo perorálnymi glukokortikoidmi má mnoho negatívnych vedľajších účinkov, ktoré ovplyvňujú muskuloskeletálny, endokrinný, kardiovaskulárny a centrálny nervový systém. Ľudia, ktorí užívajú perorálne glukokortikoidy dlhý čas, majú zníženú kvalitu života. Bohužiaľ, medzi 32 až 45 percentami ľudí s ťažkou astmou, ktorí už užívajú vysoké dávky inhalovaných glukokortikoidov a bronchodilatancií, závisí od častého (tj udržiavacieho) orálneho podávania glukokortikoidov na kontrolu ich astmy.
V štúdii ZONDA bolo zaradených 369 pacientov a 220 z týchto pacientov bolo randomizovaných do troch skupín. Počas 28-týždňovej štúdie podstúpila prvá experimentálna skupina subkutánne injekcie Fasenra každé štyri týždne, druhá experimentálna skupina dostávala subkutánne injekcie Fasenra každých osem týždňov a kontrolná skupina dostávala placebo injekcie. Vedci okrem toho znížili dávky glukokortikoidov užívaných všetkými tromi skupinami na minimálnu úroveň potrebnú na kontrolu astmy. Výskumníci tiež zhodnotili ročné miery exacerbácie astmy, funkciu pľúc, symptómy a bezpečnosť.
Tu sú výsledky klinického skúšania:
- V obidvoch experimentálnych skupinách užívajúcich liek Fasenra boli konečné mediánové dávky perorálneho glukokortikoidu o 75 percent nižšie ako dávky na začiatku liečby.
- V skupine s placebom bola konečná mediánová perorálna dávka glukokortikoidov o 25% nižšia ako dávka na začiatku liečby.
- U pacientov užívajúcich Fasenru bolo viac ako štvornásobne pravdepodobnejšie zníženie perorálnej dávky glukokortikoidov ako u pacientov užívajúcich placebo.
- V experimentálnom režime užívajúcom Fasenru každé štyri týždne sa ročný výskyt exacerbácií astmy znížil o 55% v porovnaní s kontrolnou skupinou.
- V experimentálnom režime užívajúcom Fasenru každých osem týždňov klesol medziročný výskyt exacerbácií astmy o 70% v porovnaní s kontrolnou skupinou.
- Funkcia pľúc meraná použitím vynúteného výdychového objemu za 1 sekundu (FEV1) sa v prípade pacientov užívajúcich Fasenru významne nelíšila v porovnaní s pacientmi užívajúcimi placebo.
- Päťdesiat percent pacientov užívajúcich základné dávky prednizónu (tj perorálne glukokortikoidy), ktoré boli menšie alebo rovné 12,5 mg denne, dokázali počas užívania Fasenry úplne prerušiť užívanie perorálnych glukokortikoidov.
- Opatrenia na posúdenie kvality života súvisiacej s astmou u pacientov užívajúcich Fasenru v porovnaní s tými, ktorí užívali placebo, boli zmiešané. Niektoré opatrenia ukázali zlepšenie symptómov astmy a iné sa nezmenili v porovnaní s pacientmi užívajúcimi placebo.
- Frekvencie nežiaducich účinkov boli podobné u pacientov užívajúcich liek Fasenra a tých, ktorí užívali placebo, čo naznačuje, že Fasenra je pravdepodobne bezpečná.
Takže, čo sa týka exacerbácie astmy? Podľa Nara a kolegov:
Exacerbácia astmy bola definovaná ako zhoršenie astmy, ktoré viedlo k dočasnému zvýšeniu systémovej dávky glukokortikoidov najmenej 3 dni na liečbu symptómov, návštevu tiesňového oddelenia v dôsledku astmy, ktoré viedlo k liečbe systémovým glukokortikoidom okrem pacientovho pravidelné udržiavacie lieky alebo ústavná hospitalizácia kvôli astme.
Počas štúdie ZONDA bolo u 166 pacientov alebo 75% pacientov užívajúcich Fasenru zaznamenaných najmenej jeden nepriaznivý účinok. Tu je rozpis nepriaznivých účinkov pozorovaných počas klinického skúšania:
- Nasofaryngitída (17%)
- Zhoršujúca sa astma (13%)
- Bronchitída (10%)
Je potrebné poznamenať, že nazofaryngitída sa týka zápalu nosa a horných dýchacích ciest. Pojem "bežná chlade" označuje nazofaryngitídu. Bronchitída sa týka zápalu dolných dýchacích ciest alebo bronchiálnych rúrok v pľúcach.
Celkovo 28 pacientov (13%) zažilo to, čo vedci považovali za "vážne" nežiaduce účinky - najčastejšie zhoršujúcimi sa astmy. Iba dvaja pacienti užívajúci liek Fasenra potrebovali liečbu prerušiť. Títo dvaja pacienti skutočne zomreli počas štúdie, ale z príčin, ktoré nesúviseli s podaním Fasenry - jeden pacient zomrel na srdcové zlyhanie a druhý zomrel na pneumóniu. (Obaja z týchto pacientov mali množstvo iných ochorení alebo komorbidít.)
Výskumníci dospeli k záveru, že u ľudí s ťažkou eozinofilnou astmou môže byť udržiavacia dávka perorálnej glukokortikoidovej liečby znížená u tých, ktorí dostávali Fasenru každých osem týždňov. Dôležité je, že v štúdii ZONDA zistili vedci, že ročný výskyt exacerbácií astmy bol v porovnaní s tými, ktorí užívali liek každé štyri týždne, skutočne nižší u ľudí užívajúcich Fasenru každých osem týždňov.
Ďalšie klinické skúšky
V dvoch ďalších klinických skúškach nazývaných SIROCCO a CALIMA výskumníci skúmali aj účinnosť Fasenra. V týchto štúdiách, ktoré boli publikované niekoľko mesiacov pred výsledkami skúšania ZONDA, výskumníci zistili, že subkutánne injekcie Fasenry každých štyri alebo osem týždňov znižujú exacerbácie astmy, zlepšujú funkciu pľúc (tj zvyšujú hodnoty FEV1), zlepšujú kontrolu symptómov a vyčerpaných krvných eozinofilov u pacientov s počtom vyšším ako 300 buniek / mikroliter. Okrem toho výskumníci zistili, že hoci štatistické testy neboli hodnotené, dávkovanie lieku Fasenra každých osem týždňov sa zdalo byť účinnejšie ako podávanie lieku každé štyri týždne. Dôležité je, že podávanie lieku každých osem týždňov znížilo liečivé zaťaženie pacienta.
Je zaujímavé, že počas skúšobnej štúdie ZONDA 20 percent pacientov, ktorí užívali Fasenru, nezaznamenalo žiadne zníženie perorálnych dávok glukokortikoidov, hoci počet krvných eozinofilov u týchto pacientov bol podobný ako u tých, ktorí mali najväčšie zníženie ich konečných perorálnych dávok glukokortikoidov. Nair a kolegovia predpokladajú, že "možná prítomnosť krvnej eozinofílie nemusí u niektorých pacientov identifikovať eozinofil ako kľúčovú efektorovú bunku."
Počas subanalýzy štúdií SIROCCO a CALIMA zistili Goldman a výskumníci, či Fasenra môže znížiť mieru exacerbácie astmy u pacientov bez ohľadu na počet eozinofilov. Výskumníci zistili, že u ľudí s nižším počtom eozinofilov, ktorých počet je väčší alebo sa rovná 150 bunkám / mikroliter-Fasenra, "znižuje náklady na choroby a zdravotnú starostlivosť pre túto ťažko liečiteľnú populáciu s obmedzenými možnosťami liečby."
Podobne predchádzajúce klinické štúdie preukázali, že ďalšie dve anti-IL-5 protilátky, ktoré sú v súčasnosti na trhu, Nucala a Cinqair, sú účinné u pacientov s nižším počtom eozinofilov v krvi (tj väčší alebo rovný 150 buniek / ,
Zvyčajne zlatý štandard na diagnostikovanie eozinofilnej astmy zahŕňa vizualizáciu zápalu v bronchiálnych dýchacích cestách na základe vyšetrenia biopsie alebo indukovaného sputa. Tieto postupy je však ťažké vykonať a vyžadujú si špeciálne školenie; preto nie sú bežne zamestnaní. Namiesto toho lekári závisia od počtu krvných eozinofilov, ktoré napriek tomu, že predpovedajú závažnosť astmy, sú nedokonalé. Okrem toho sa počty eozinofilov veľmi líšia v závislosti od načasovania a sú tiež citlivé na liečbu kortikosteroidmi.
Podľa Goldmana a spoluautorov:
Výsledky súčasných analýz poukazujú na potenciálne obmedzenia definovania pravdepodobných respondentov na liečbu eosinofilovej deplecie na základe počtu krvných eozinofilov [300 buniek / mikroliter] samotných. Je potrebná podrobnejšia charakterizácia eozinofilného fenotypu nad počtom krvných eozinofilov, ktorý využíva kombináciu klinických charakteristík (napr. Nosovej polypózy) spolu s počtom eozinofilov v krvi. Počty eozinofilov v krvi by sa mali merať v niekoľkých časových bodoch s cieľom riešiť problémy s variabilitou, ktoré by mohli spôsobiť zlyhanie diagnózy u pacientov s eozinofilným zápalom.
Fasenra vs. súťaž
V súčasnosti nie je jasné, ako Fasenra stokuje proti ostatným biológom, ktorí sa zameriavajú na IL-5: Nucala a Cinqair. V článku s názvom "Benralizumab na liečbu astmy", Saco a spoluautorovia píšu, že Fasenra pravdepodobne vyžaduje menej časté dávkovanie ako Nucala a Cinqair. Avšak vedci tiež napísali nasledujúce informácie týkajúce sa porovnania troch liekov:
Niektoré zlepšenia v skóre symptómov astmy a kvalite života sa vyskytujú u všetkých troch biológov, ale klinická zmysluplnosť týchto zlepšení je menej jasná ... Kým kvalitné randomizované kontrolované štúdie priamo porovnajú tri, výber z nich na liečbu eozinofilnej astmy zostáva obtiažny.
Spoločnosť AstraZeneca, ktorá je výrobcom spoločnosti Fasenra, plánuje cenu liečiva nižšiu ako Nucala a Cinqair, ostatné biologické prípravky IL-5, ktoré sú v súčasnosti na trhu. Napriek tomu, že ceny liekov sa líšia podľa viacerých faktorov, podľa niektorých odhadov stojí Nucala asi 32 500 dolárov ročne a Cinqair stojí približne rovnako. Napokon, pretože Fasenra môže byť podávaná menej často ako tieto iné biologické látky, cena by tiež bola nižšia.
> Zdroje:
> Goldman M et al. Súvislosť medzi krvným počtom eozinofilov a účinnosťou benralizumabu u pacientov s ťažkou nekontrolovanou astmou: subanalýzy štúdií SIROCCO a CALIMA. Súčasný lekársky výskum a stanovisko . 2017; 33: 1605-1613. https://doi.org/10.1080/03007995.2017.1347091.
> Nair P et al. Perorálny glukokortikoidný účinok Benralizumabu pri ťažkej astme. New England Journal of Medicine . 2017; 376: 2448-58. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1703501.
> Saco TV a spol. Benralizumab na liečbu astmy. Expertná revízia klinickej farmakológie. Expertná revízia klinickej imunológie . 2017; 13 (5): 405-413. http://www.tandfonline.com/doi/full/10.1080/1744666X.2017.1316194.
> Wardlaw AJ. Eozinofily a súvisiace poruchy. In: Kaushansky K, Lichtman MA, Prchal JT, Levi MM, Press OW, Burns LJ, Caligiuri M. eds. Williams Hematology, New York, NY: McGraw-Hill