Syndróm Li-Fraumeni alebo LFS je genetický stav, ktorý predisponuje jednotlivcov k rôznym druhom rakoviny. Ľudia s VZPS často rozvinú tieto druhy rakoviny skôr v živote než to, čo je typické vo všeobecnej populácii. Môže tiež existovať väčšie riziko sekundárneho alebo následného rakoviny v LFS.
Tento syndróm bol prvýkrát rozpoznaný v niekoľkých rodinách, ktoré vyvinuli širokú škálu rôznych typov rakoviny, najmä sarkómov, v skorom štádiu života.
Členovia rodiny sa navyše javili ako pravdepodobnosť výskytu viacerých, nových a rôznych druhov rakoviny počas celého života. Frederick Li a Joseph Fraumeni, Jr, boli lekári, ktorí prvýkrát informovali o týchto zisteniach v roku 1969, a tak získal svoj názov LFS.
Prečo vyššie riziko rakoviny?
Ľudia s Li-Fraumeniovým syndrómom majú vyššie riziko rakoviny, pretože zdedili to, čo je známe ako zárodočná mutácia v dôležitom géne nazývanom TP53.
Zmena zárodočnej línie je genetická zmena, ktorá sa vyskytla v zárodočnej línii rodičov postihnutého jedinca - to znamená, že mutácia sa spočiatku vyskytuje v bunkách vaječníkov alebo semenníkov, ktoré spôsobujú vznik vajíčok a spermií. Mutácie v týchto bunkách sú jedinými druhmi mutácií, ktoré sa môžu prenášať priamo na potomstvo v čase počatia, keď sa vajíčko a spermie stretnú, aby vytvorili zygotu. Preto mutácie zárodočnej línie ovplyvnia každú bunku v tele nového potomstva; Na rozdiel od toho sa somatické mutácie vyvíjajú niekde v jednotlivcovi v určitom bode po počatí, alebo oveľa neskôr, a ovplyvňujú premenlivý počet buniek v tele.
Kľúčové zárodočné mutácie v rodinách s LFS sú tie, ktoré ovplyvňujú funkciu génu TP53. Vo svete výskumu rakoviny je gén TP53 taký kritický, že sa nazýva "strážcom genómu".
TP53 je nádorový supresorový gén - to je gén, ktorý chráni bunku pred jedným krokom na ceste k rakovine.
Keď tento gén mutuje tak, že nefunguje tak, ako je zamýšľané alebo tak, že jeho funkcia je značne znížená, bunka môže postupovať k rakovine, často v kombinácii s inými genetickými zmenami. Skúmanie mutácií zárodočnej línie TP53 sa najskôr vyvinulo v roku 1990, keď sa potvrdila súvislosť medzi p53 a LFS. Odvtedy bolo detekovaných takmer 250 mutácií v celom géne TP53 .
Mutacia v inom géne, hCHK2, bola tiež spojená s LFS, avšak jeho význam je nejasný. Gén hCHK2 je tumor supresorový gén, ktorý je aktivovaný v reakcii na poškodenie DNA. Len malý počet rodín nesie túto mutáciu a postihnutí majú podobný rozsah zhubných nádorov ako mutácie TP53.
Ako vysoké je riziko?
Odhaduje sa, že celkovo osoba s VZPS má 50% šancu na rozvoj rakoviny do 40 rokov a až 90% šancu do veku 60 rokov. Ak máte VZPS, vaše individuálne riziko závisí čiastočne na či ste muž alebo žena, pričom ženy majú všeobecne vyššie riziko ako muži.
Ak sa pozriete na celoživotné riziko rakoviny u mužov a žien s LFS vo veku 50 rokov, riziko vzniku rakoviny sa rozpadne nasledovne: 93% u žien a 68% u mužov.
Ak sa rozvinú rakovina, ženy majú tendenciu rozvinúť túto rakovinu aj v mladšom veku: 29 rokov v priemere oproti 40 rokom u mužov.
Vyššie riziko u žien je spôsobené najmä rakovinou prsníka s predčasným nástupom, podľa štúdie Mai a kolegov. Títo vedci tiež zistili, že medzi ženami, ktoré testovali pozitívne na mutácie TP53, rakovina prsníka bola zďaleka najčastejšou malignitou. Kumulatívna incidencia rakoviny prsníka bola približne o 85 percent vo veku 60 rokov. V rovnakej štúdii sa riziko rakoviny prsníka výrazne zvýšilo počas 20-tich rokov ženy, čo potvrdilo, že skríning rakoviny prsníka od 20 rokov je dobrým postupom u žien s LFS.
Táto miera rizika pre mutácie TP53 je porovnateľná s mierami, ktoré sa vyskytli u žien so zárodočnými mutáciami v skupinách BRCA1 a BRCA2 - tieto gény sa stali významnou súčasťou populárneho hlásenia o genetických testoch mutácií BRCA1 / 2 a preventívnych mastektómii (napríklad celebrity ako Angelina Jolie).
Aké sú jadrové nádory?
Akákoľvek rakovina sa môže vyvinúť v ľubovoľnom jednotlivcovi kedykoľvek. Ľudia s LFS sú však známi včasnými diagnózami rakoviny a vysokým rizikom života viacerých druhov rakoviny, vrátane nasledujúcich:
- Osteosarkóm - najbežnejší typ rakoviny, ktorý začína v kostiach
- Sarkómy mäkkých tkanív - typ rakoviny, ktorá sa vyvíja z určitých tkanív, ako sú tuk, svaly, nervy, vláknité tkanivá, krvné cievy alebo hlboké kožné tkanivá
- Skorý nástup rakoviny prsníka
- Mozgové nádory
- Leukémia - rakovina krvotvorných buniek
- Adrenálny kortikálny karcinóm - rakovina kôry nadobličiek, ktorá je vonkajšou vrstvou nadobličiek. Nadledvové žľazy ležia na vrchole obličiek a zohrávajú dôležitú úlohu pri rôznych hormonálnych funkciách.
V štúdii Kleihues z roku 1997 bol najčastejšie identifikovaným sarkómom v LFS osteosarkóm, čo zodpovedalo 12,6% prípadov, nasledovalo mozgové nádory (12%) a sarkómy mäkkých tkanív (11,6%). Z sarkómov mäkkých tkanív sú najčastejšie identifikované rabdomyosarkómy (RMS). Ďalšie menej časté hlásené sarkómy zahŕňajú fibrosarkómy (ktoré sa už nepovažujú za pravé entity), atypické fibroxantómy, leiomyosarkómy, orbitálne liposarkómy, sarkómy vretenových buniek a nediferencované pleomorfné sarkómy. Hematologické neoplazmy alebo rakoviny krvi (ako je akútna lymfoblastická leukémia a Hodgkinov lymfóm) a adrenokortikálne karcinómy sa vyskytovali s frekvenciou 4,2 a 3,6%.
Vzhľadom na to, že bolo identifikovaných viac rodín s genetickými mutáciami, typickými pre LFS, boli zapletené mnohé ďalšie druhy rakoviny.
Rakovinové spektrum LFS sa rozšírilo tak, aby zahŕňalo melanóm, pľúc, gastrointestinálny trakt, štítnu žľazu, vaječníkov a ďalšie druhy rakoviny.
Na základe tradičných hodnotení sa zdá, že riziko vzniku sarkómu mäkkého tkaniva a rakoviny mozgu je najväčšie v detstve, zatiaľ čo riziko vzniku osteosarkómu môže byť najvyššie počas dospievania a riziko rakoviny prsníka sa výrazne zvyšuje okolo 20 rokov a pokračuje vo veku dospelosť. Tieto štatistiky sa však môžu meniť, pretože postupy testovania génov predispozície na rakovinu sa vyvíjajú.
Ako je definovaný Li-Fraumeni syndróm?
Existujú rôzne kritériá a definície tohto syndrómu. Niektoré sú inkluzívnejšie než iné. Klasická LFS je najprísnejšia definícia, pretože vyžaduje diagnózu sarkómu pred dosiahnutím veku 45 rokov, zatiaľ čo následné definície, ako napríklad kritériá Chompret, sa pokúšali skomplikovať vývoj vedeckých poznatkov o typoch nádorov ao veku pri diagnostike.
Klasické kritéria LFS:
- Ste diagnostikovaný sarkóm (rakovinový typ, ktorý zahŕňa bunky svalov / kostí / kĺbov / tuk) pred dosiahnutím veku 45 rokov a
- Prvotriedny príbuzný (rodič, súrodenec alebo dieťa) s rakovinou diagnostikovanou pred dosiahnutím veku 45 rokov a
- Ďalší príbuzný prvého alebo druhého stupňa (vrátane tetov, strýkov a ďalších) s diagnostikovanou rakovinou pred dosiahnutím veku 45 rokov alebo so sarkómom diagnostikovaným v ktoromkoľvek veku.
Kritériá typu Li-Fraumeni (LFL):
- Kritériá LFL uvádzajú širšiu sieť na zahrnutie iných typov rakoviny a zahŕňajú niektorých príbuzných, ktorí boli diagnostikovaní po dosiahnutí veku 45 rokov a používajú sa dve rôzne definície:
- Definícia brucha: diagnostikujete akékoľvek detské rakoviny alebo sarkóm, nádor na mozgu alebo adrenokortikálny karcinóm diagnostikovaný pred dosiahnutím veku 45 rokov a prvý alebo druhý stupeň relatívnej liečby s typickým rakovinou Li-Fraumeni (sarkóm, rakovina prsníka, nádor na mozgu, adrenokortikum karcinómu alebo leukémie) v akomkoľvek veku a prvého alebo druhého stupňa relatívu s rakovinou pred dosiahnutím veku 60 rokov.
- Vymedzenie úhorov: Máte 2 príbuzní prvého alebo druhého stupňa s malignitami súvisiacimi s Li-Fraumeni (sarkóm, rakovina prsníka, mozgový nádor, leukémia, adrenokortikálny nádor, melanóm, rakovina prostaty, rakovina pankreasu) v akomkoľvek veku.
Kritériá Chompret:
- Máte nádor patriaci k nádorovému spektru Li-Fraumeni (sarkóm mäkkého tkaniva, osteosarkóm, premenopauzálny karcinóm prsníka, mozgový nádor, adrenokortikálny karcinóm, leukémia alebo bronchoalveolárny karcinóm pľúc) pred dosiahnutím veku 46 rokov a najmenej jeden prvý alebo druhý v porovnaní s nádorom Li-Fraumeni (okrem rakoviny prsníka, ak máte rakovinu prsníka) pred dosiahnutím veku 56 rokov alebo s viacerými nádormi alebo
- Máte viacero nádorov (s výnimkou viacerých nádorov prsníka), z ktorých 2 patria do nádorového spektra Li-Fraumeni a prvý z nich sa vyskytol pred dosiahnutím veku 46 rokov alebo
- Ste diagnostikovaný s nádorom adrenokortikálneho karcinómu alebo choroidového plexu bez ohľadu na rodinnú anamnézu.
Podľa preskúmania VZPS Schneiderom a kolegami má najmenej 70 percent klinicky diagnostikovaných jedincov (tj s použitím vyššie definovaných definícií) identifikovateľnú škodlivú mutáciu zárodočnej línie v nádorovom supresorovom géne TP53.
Riadenie rakoviny
Ak sa u jedinca s LFS objaví rakovina, odporúča sa rutinná liečba rakoviny, s výnimkou rakoviny prsníka, v ktorej sa odporúča mastektómia, a nie lumpektómia, aby sa znížilo riziko druhej rakoviny prsníka a tiež aby sa zabránilo rádioterapii.
U pacientov s VZPS sa odporúča, aby sa vyhýbali radiačnej terapii, kedykoľvek je to možné, aby sa obmedzilo riziko sekundárnych žiareniami vyvolaných malignít. Ak sa však ožarovanie považuje za medicínsky potrebné na zlepšenie šance na prežitie z danej malignity, môže sa použiť podľa uváženia ošetrujúceho lekára a pacienta.
Skríning a dohľad
Rastúca výzva expertov na to, aby vytvorili konsenzus o tom, ako by sa mali vyšetrovať a starať sa o rodiny s FLS. Bohužiaľ, zatiaľ čo veda sa rýchlo vyvíja, takýto konsenzus zatiaľ neexistuje vo všetkých oblastiach.
Frekvencia škodlivých mutácií TP53 vo všeobecnej populácii nie je známa a skutočná frekvencia FLS nie je známa. Odhady sa líšia medzi 1 z 5 000 a 1 z 20 000. Keďže viaceré rodiny podstupujú testovanie TP53, skutočná prevalencia LFS môže byť jasnejšia.
Riešenie rizika rakoviny prsníka
V Spojených štátoch usmernenia národnej komplexnej siete pre rakovinu (NCCN) odporúčajú každoročné MR vyšetrenie prsníkov vo veku 20-29 rokov a ročné MRI a mamografia od 30 do 75 rokov. V Austrálii národné smernice odporúčajú, aby bola ponúknutá dvojstranná mastektómia, inak sa odporúča ročná magnetická rezonancia prsníkov od 20 do 50 rokov. Schon a kolegovia odporúčajú, aby sa u žien bez rakoviny s mutáciou v géne TP53 zvážila možnosť dvojstrannej mastektómie alebo screeningu prsníkov s redukciou rizika.
Odporúčania NCCN
Na základe zistenia, že riziko vzniku rakoviny prsníka sa po druhej dekáde výrazne zvyšuje, odporúčania zahŕňali, že dvojstranná mastektómia by sa mala zvážiť od 20. roku. Ročné riziko rakoviny prsníka vrcholí približne vo veku 40-45 rokov a potom klesá, takže bilaterálna mastektómia je menej pravdepodobné, že bude prínosom pre ženy staršie ako 60 rokov.
- Povedomie o prsníku, začínajúc vo veku 18 rokov, s pravidelnou, konzistentnou prsníkovou samokontrolu.
- Klinická prsná skúška, každých 6-12 mesiacov, začínajúca vo veku 20 rokov
- Vek 20-29 rokov, ročné MRI screening s kontrastom
- Vek 30-75 rokov, ročné MRI vyšetrenie prsníkov s kontrastom a mamografom s ohľadom na Tomosyntézu
- Vek> 75 rokov, manažment by sa mal zvážiť na individuálnom základe.
- U žien s mutáciou TP53, ktoré sú liečené na rakovinu prsníka a ktoré nemali bilaterálnu mastektómiu, by screening s ročnou rezonančnou magnetickou rezonanciou prsníkov a mammogramom mal pokračovať, ako je opísané vyššie.
- Keď sa diskutuje o možnosti mastektómie znižujúcej riziko, mali by sme sa poradiť, pokiaľ ide o stupeň ochrany, stupeň rizika rakoviny špecifického pre vek, možnosti rekonštrukcie a konkurenčné riziká iných typov rakoviny. V takýchto diskusiách by sa mali zahrnúť psychosociálne, sociálne aspekty a aspekty kvality života, ktorým by sa podstúpila mastektómia znižujúca riziko.
Riešenie iného rizika rakoviny
Odporúčania NCCN
- Komplexná fyzická vyšetrenie zahŕňajúca neurologické vyšetrenie s vysokým indexom podozrenia na zriedkavé rakoviny a sekundárne malignity u prežilcov rakoviny každých 6-12 mesiacov.
- Kolonoskopia a horná endoskopia každých 2-5 rokov začínajúc vo veku 25 rokov alebo 5 rokov pred najstarším známym rakovinou hrubého čreva v rodine (podľa toho, čo nastane skôr).
- Ročné dermatologické vyšetrenie začína na 18 rokov.
- Ročná celotelová magnetická rezonancia
- Každoročné MRI mozgu môže byť vykonané ako časť MRI celého tela alebo ako samostatná skúška.
Iné formy skríningu a dohľadu
Bola vykonaná pilotná štúdia s pozitrónovou emisnou tomografiou (FDG-PET) / CT vyšetrenia u dospelých s LFS, ktoré zistili nádory u troch z 15 jedincov. Tieto vyšetrenia PET-CT, aj keď sú vhodné na vyhľadávanie určitých nádorov, tiež zvyšujú expozíciu žiarením vždy, keď sa vykonávajú, a preto sa táto metóda skenovania zastavila a posunula sa na celú telesnú magnetickú rezonanciu pre dospelých s škodlivými variantmi TP53 .
Niekoľko výskumných skupín začalo používať intenzívny skríningový program vrátane rýchleho MRI na celú telo, MRI mozgu, ultrazvukové vyšetrenie brucha a laboratórne testy funkcie nadobličiek. Tento druh programu pozorovania môže zlepšiť prežitie ľudí s LFS detekciou nádorov predtým, než sa vyskytnú nejaké príznaky, ale je potrebných viac štúdií, ktoré dokazujú, že tento druh režimu funguje u dospelých a detí s VZPS.
Jednotlivci s LFS boli požiadaní o svoje postoje k sledovaniu rakoviny a väčšina z nich verí v hodnotu dohľadu na zistenie nádorov v počiatočnom štádiu. Tiež oznámili pocit kontroly a bezpečnosti spojený s účasťou na pravidelnom programe dohľadu
Testovanie detí na mutácie TP53
Je možné otestovať deti a dospievajúcich charakteristické mutácie VZPS, ale vyjadrili obavy z možných rizík, prínosov a obmedzení, ako to spôsobuje, vrátane nedostatku osvedčených stratégií dohľadu alebo prevencie a obáv o stigmatizáciu a diskrimináciu.
Odporúča sa, aby sa testovanie jedincov mladších ako 18 rokov pre patogénne varianty TP53 uskutočnilo v rámci programu, ktorý poskytuje informácie a poradenstvo pred a po testovaní.
> Zdroje:
> Ballinger ML, Best A, Mai PL a kol. Základný dohľad pri Li-Fraumeniovom syndróme pomocou zobrazovania pomocou celotelovej magnetickej rezonancie: metaanalýza (publikovaná online 3. augusta 2017). JAMA Oncol.
> Correa H. Li-Fraumeniov syndróm. J Pediatr Genet. 2016, 5 (2): 84-88.
> Katherine Schon a Marc Tischkowitz. Klinické dôsledky mutácií zárodočnej línie pri rakovine prsníka: TP53. Liečba rakoviny prsníka. 2018; 167 (2): 417 - 423.
> Mai PL, Najlepší AF, Peters JA, et al. Riziká prvej a následnej rakoviny medzi nosičmi mutácií TP53 v skupine NCI LFS. Rakovina . 2016, 122 (23): 3673-3681.
> Pravidlá klinickej praxe NCCN v onkológii 1.2018 - 3. októbra 2017: Genetické / rodinné vysokorizikové hodnotenie: prsné a vaječníkové. NCCN Pokyny klinickej praxe: http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/genetics_screening.pdf.
> Tinat J, Bougeard G., Baert-Desurmont S, et al. 2009 verzia kritérií Chompreta pre syndróm Li Fraumeni . J Clin Oncol. 2009; 27 (26): e108-9.