Niekoľko pokrokov ATO, o ktorých by ste mali vedieť
Oxid arzenitý - tiež známy ako ATO alebo trisenox - je protinádorová liečba podtypu akútnej myeloidnej leukémie známej ako akútna promyelocytová leukémia alebo APL . Tento podtyp leukémie sa nazýva aj "podtyp M3" akútnej myeloidnej leukémie .
Výsledky s použitím ATO pri liečbe novo diagnostikovaných pacientov s nízkou až strednou rizikovou APL boli veľmi priaznivé.
Tieto úspechy tiež podnietili vedecký výskum, ktorý skúmal potenciálne použitie ATO u mnohých druhov rakoviny iných ako APL, vrátane malignít, ktoré nie sú leukémiou, ako je metastatická rakovina hrubého čreva a mozgový nádor , multiformný glioblastóm.
ATO sa často kombinuje s kyselinou all-trans retinovou (ATRA), retinoidným činidlom používaným pri liečbe akútnej promyelocytárnej leukémie. Retinoidné zlúčeniny môžu viazať receptory na bunkách, aby mali dôležité účinky na bunkové životné cykly. Zdá sa, že kombinácia ATRA plus ATO je lepšia ako ATRA plus chemoterapia pri liečbe štandardne rizikových pacientov s novo diagnostikovanou akútnou promyelocytovou leukémiou (APL).
Ako funguje ATO?
Mechanizmus pôsobenia ATO nie je úplne pochopený.
V laboratórnych štúdiách buniek ľudskej promyelocytovej leukémie spôsobil ATO zmeny vo vzhľade buniek, ako aj pretrhnutia v DNA, z ktorých obe indikujú proces známy ako apoptóza alebo programovaná bunková smrť.
ATO tiež spôsobuje poškodenie fúzneho proteínu vytvoreného týmito promyelocytovými bunkami, nazvanými Pro-myelocytic leukemia / receptor kyseliny retinovej-alfa (PML / RAR alfa). Fúzne proteíny sú proteíny vytvorené spojením dvoch alebo viacerých génov, ktoré boli pôvodne kódované pre oddelené proteíny.
ATO pre APL
ATO je schválený na použitie pri liečbe niektorých prípadov akútnej promyelocytárnej leukémie alebo APL, a to nasledovne:
- Novo diagnostikované nízke až stredné riziko APL, pričom ATO sa používa v kombinácii s kyselinou all-trans-retinovou alebo ATRA.
- Relatívne / refraktérne APL u ľudí, ktorých predchádzajúca liečba zahŕňala retinoid a chemoterapiu, v prítomnosti určitých genetických zmien v rakovinových bunkách - translokácia t (15; 17) a / alebo prítomnosť promyelocytárnej leukémie / kyseliny retinovej -receptor-alfa (PML / RAR-alfa) gén.
Počet osobných bielych krviniek (WBC) na prezentácii alebo v čase počiatočného hodnotenia a diagnostiky APL sa často používa na vytvorenie týchto rizikových skupín APL, pričom sa používajú tieto kategórie:
- APL s nízkym alebo stredným rizikom = počiatočný počet WBC ≤ 10 000 / microL;
- APL s vysokým rizikom = Počiatočný počet WBC> 10 000 / mikroL.
Bezpečnosť a účinnosť ATO u detí vo veku do 17 rokov nebola stanovená. Nie sú k dispozícii žiadne údaje o deťoch mladších ako 5 rokov a dáta sú obmedzené u starších detí: v jednej analýze bolo sedem pacientov mladších ako 18 rokov (v rozmedzí 5 až 16 rokov) liečených ATO v odporúčanej dávke 0,15 mg / kg / deň a piati pacienti dosiahli úplnú odpoveď.
Miera odpovede iných podtypov AML na ATO nebola preskúmaná. Štúdie s ATO prebiehajú a v budúcnosti môžu existovať rôzne ďalšie aplikácie tohto činidla pri liečbe rakoviny.
Indukčná terapia ATO + ATRA
Liečba APL sa líši od liečby iných typov AML. Prvý krok liečby, známy ako indukcia, je zameraný na dosiahnutie remisie a zahŕňa donútenie abnormálnych buniek APL, promyelocytov, vyrastať do normálnejších buniek.
Kyselina all-trans-retinová alebo ATRA je liek, ktorý nie je chemoterapiou, ktorý sa často používa na indukciu, pretože nutí dospelé promyelocyty dozrieť do neutrofilov. Je to zlúčenina, ktorá súvisí s vitamínom A. ATRA, sama osebe však nie je dostatočná na vykonanie úlohy indukcie remisie - to znamená, že remisie s ATRA samotnou majú tendenciu byť krátkodobé, trvajú len niekoľko mesiacov ,
Preto sa ATRA zvyčajne kombinuje s inými látkami na indukciu remisie u ľudí s APL. ATRA v kombinácii s chemoterapiou na báze antracyklínu je štandardnou liečbou, ktorá má najrozsiahlejšiu klinickú skúsenosť a najväčšie množstvo údajov.
Existuje však dostatočný záujem o použitie ATO (ak je k dispozícii) s ATRA na mieste štandardného chemoterapeutického prípravku na báze antracyklínu. Spočiatku sa to považovalo za možnosť pre ľudí, ktorí nedokázali tolerovať chemoterapiu založenú na antracyklínoch. Nedávne údaje z klinických štúdií však naznačujú, že kombinácia ATRA + ATO môže priniesť výsledky, ktoré sú rovnako dobré, ak nie lepšie ako štandardné režimy kombinujúce ATRA s chemoterapiou - v pravých pacientoch.
Väčšina údajov ATRA + ATO pochádza zo štúdií, v ktorých ľudia mali nízkorizikové APL a stredne rizikové APL; existuje menej informácií o tom, ako by sa ATRA + ATO mohol porovnávať s chemoterapiou ATRA + u pacientov s vysoko rizikovým APL.
Konsolidačné terapie
Rovnako ako pri iných typoch AML, pacienti s APL pokračujú, aby dostávali ďalšiu liečbu, a to hneď po dokončení počiatočného indukčného režimu a táto neskoršia liečba je známa ako konsolidačná liečba.
Použité špecifické liekové režimy čiastočne závisia od toho, aké liečby boli podávané ako indukčná terapia. Príklady konsolidačných terapií nasledujú:
- Antracyklín + ATRA na niekoľko cyklov (v rôznych cykloch sa môžu používať rôzne antracyklíny)
- Antracyklín + cytarabín aspoň počas 2 cyklov
- ATO počas 2 cyklov počas približne 75 dní, potom ATRA + antracyklín počas 2 cyklov
- ATRA plus ATO pre niekoľko cyklov
Údržbové terapie
U niektorých pacientov s APL môže po konsolidácii nasledovať udržiavacia liečba s ATRA najmenej jeden rok. Niekedy sa podávajú aj nízke dávky chemoterapeutických látok 6-merkaptopurínu (6-MP) a metotrexátu.
ATO pre iné miesta ochorenia - predbežný výskum
Úspechy s ATO pri liečbe APL podnietili vedecký záujem o potenciálne úlohy pre ATO pri liečbe iných malignít.
V mnohých prípadoch je výskum veľmi predbežný, niekedy obmedzený na "testovacie skúmavky a štúdie na zvieratách", ale skutočnosť, že ATO sa skúma na takýchto rôznych miestach ochorenia a prostredia, je sama o sebe pozoruhodná.
Nasleduje vzorka týchto rôznych výskumných smerov.
Pľúcne metastázy z rakoviny hrubého čreva
Adoptive T-cell therapy je liečba, ktorá pomáha imunitnému systému bojovať proti rakovine a iným ochoreniam. T bunky sa zhromažďujú od pacienta a pestujú sa v laboratóriu, aby sa maximalizovala pravdepodobnosť úspešnej odpovede imunitného systému a potom sa vrátila pacientovi do boja proti rakovine.
V štúdii na zvieratách Wangom a kolegami, ktoré boli publikované v Oncotarget , ATO kombinované s cytotoxickými T lymfocytmi mali synergický účinok a predĺžili dobu prežitia v modeli pľúcnych metastáz rakoviny hrubého čreva. Wang a vedci poznamenali, že úspechy s adoptívnou T-bunkovou terapiou sú často pripísané zníženiu regulačných T buniek a že ATO môže mať pozitívne účinky tým, že tieto bunky vyčerpajú.
Pľúcne metastázy z rakoviny pečene
Vzhľadom na úspech ATO v APL sa vedci pýtali, či ATO môže mať podobný účinok na rakovinu pečene. Infúzie ATO preukázali, že inhibujú rast nádorov rakoviny pečene, podľa správy Lu a kolegov.
Okrem toho sa uvádza, že ATO je účinný liek na liečbu pľúcnych metastáz z rakoviny pečene so súvisiacou rakovinovou bolesťou. Lu a kolegovia poznamenali, že štúdie ukázali, že ATO môže inhibovať inváziu a metastázy rakovinových buniek pečene inhibíciou proteínu nazvaného RhoC a že RhoC a jeho "bratraničná molekula", ezrin, môžu byť zapletené do protinádorovej funkcie ATO ,
Preto sa zamerali na štúdium mechanizmu inhibície metastatických buniek rakoviny pečene ATO. Použili výrazové vzorce ezrinu pred a po liečbe ATO ako pozorovacie okno a zistili, že liečba ATO môže významne znížiť expresiu ezrinu v rakovine pečene.
Glioblastómový multiform
Multiformný glioblastóm alebo GBM je rýchlo rastúci agresívny nádor na mozgu. Toto je typ rakoviny, ktorá trvala život Teda Kennedyho a ten, ktorý bol v roku 2017 diagnostikovaný senátorom Johnom McCainom.
Ukázalo sa, že oxid arzenitý inhibuje, ale nie regresuje rast širokého spektra pevných nádorov vrátane GBM v klinicky bezpečnej dávke (1-2 μM). Yoshimura a kolegovia poznamenali, že nízka koncentrácia (2 uM) oxidu arzenitého môže indukovať diferenciáciu GBM buniek a môže tiež zvýšiť účinok iných protinádorových terapií, ak sa používajú v kombinácii v štúdii myší, a dúfajú, že to môže predstavovať nové príležitosti pre budúce GBM terapie.
osteosarkómu
Osteosarkóm je bežná rakovina kostí a rýchlosť vyliečenia sa za posledných 25 až 30 rokov nezmenila.
Proces nazývaný autofagia sa týka lysozómov vašich buniek, ktoré degradujú a odstraňujú proteínové agregáty a poškodené organely - v podstate odoberajú odpadky, aby cytoplazma buniek bola čistá.
Autofagická modulácia sa považuje za potenciálnu terapeutickú stratégiu pre osteosarkóm a predchádzajúca štúdia naznačuje, že ATO vykazuje významnú antikarcinogénnu aktivitu.
Wu a kolegovia nedávno ukázali, že ATO zvýšila autofagickú aktivitu v experimentálnych bunkách ľudského osteosarkómu (bunková línia MG-63). Zaujímavé je, že blokovanie autofagie (s použitím liekov alebo genetického inžinierstva) znížilo ATO-indukovanú bunkovú smrť, čo naznačuje, že ATO spúšťa autofagickú smrť buniek v bunkách MG-63.
Wu a kolegovia dospeli k záveru, že "tieto údaje dokazujú, že ATO indukuje smrť buniek osteosarkómu prostredníctvom indukcie nadmernej autofagie, ktorá je sprostredkovaná cestou ROS-TFEB. Táto štúdia poskytuje nový protinádorový mechanizmus liečby ATO pri osteosarkóme. "
Slovo z
Za posledných tridsať rokov APL prešla z veľmi fatálnej choroby na vysoko vyliečiteľnú. Liečebné stratégie s ATRA, chemoterapiou a nedávno s ATO sa považujú za pomocné pri týchto pokrokoch.
S týmito pokrokmi je stále ešte nejaké "nevyriešené územie". Môže sa tu uvažovať o dlhšej dlhodobej bezpečnosti a účinnosti ATO, hoci dlhodobé údaje s ATO + ATRA, ktoré boli doteraz hlásené, boli priaznivé. Ďalšou nevyrovnanou oblasťou môžu byť tie, ktoré sú preferované udržiavacie terapie v dobe ATRA / ATO.
> Zdroje:
Abaza Y, Kantarjian H, Garcia-Manero G. a kol. Dlhodobý výsledok akútnej promyelocytárnej leukémie liečenej kyselinou all-trans-retinovou, oxid arzenitý a gemtuzumab. Krv . 2017, 129 (10): 1275-1283.
> Lu W, Yang C. Účinky oxidu arzenitého na expresiu ezrinu v hepatocelulárnom karcinóme. Medicína (Baltimore). 2017 Sep; 96 (35): e7602.
Wang H, Liu Y, Wang X a kol. Štúdia randomizovanej klinickej kontroly lokoregionálnej terapie kombinovanej s oxidom arzenitým na liečbu hepatocelulárneho karcinómu. Rakovina . 2015, 121 (17): 2917-25.
Wang L, Liang W, Peng N a kol. Synergický protinádorový účinok oxidu arzénu kombinovaného s cytotoxickými T bunkami v pľúcnom metastáze rakoviny hrubého čreva. Oncotarget . 2017, 8 (65): 109609 - 109618.