V genetike sa veľa stalo od päťdesiatych rokov minulého storočia, keď slávni vedci Watson a Crick objavili štruktúru DNA. V šesťdesiatych rokoch minulého storočia vedci zistili, že veľké množstvo ľudskej DNA existuje medzi bona fide "génmi" a pozostávalo z opakovaných sekvencií tzv. Nevyžiadanej DNA-junk, v tom zmysle, že vedci v tej dobe nedokázali pochopiť, čo kód bol určený pre.
Výskum v sedemdesiatych rokoch ukázal, že mnohé génové sekvencie sa nachádzajú aj v génoch a prerušujú oblasti kódujúce proteíny. Bol celý tento genetický materiál naozaj nevyžiadaný? Samozrejme, že nie! To bolo jednoducho vnímané ako také v mysli, ktoré nevedeli, čo s tým v tej dobe.
Čo je naozaj v našej DNA?
Ukázalo sa, že podľa odhadov iba asi päť percent ľudskej DNA kóduje proteín. Pre vedeckých pracovníkov z minulých desaťročí by 95% DNA bolo považované za nevyžiadané.
Ako asi 2016, 2017 a ďalej? Pokiaľ ide o ľudskú DNA, stále je dosť nepoznaných, nerozpoznaných území. Napriek tomu bola mikroRNA dôležitým objavom, ktorý je relevantný pre pacientov s rakovinou rôznymi spôsobmi.
Čo je to MicroRNA (miRNA)?
Možno ste počuli o posolovej RNA v biológii strednej školy. Je to tá molekula, ktorú vaše telo používa na výrobu nových bielkovín a vytvára sa pomocou DNA ako šablóny.
Tiež sa čítajú ribozómy v prípade syntézy bielkovín alebo translácie, aby sa vytvoril nový proteín.
Mikro-RNA je veľmi odlišná. MikroRNA alebo miRNA je druh RNA, ktorý nie je určený na dekódovanie do proteínu. Je to skutočne oveľa menšia - oveľa kratšia sekvencia kódu - ako komplikované sekvencie, ktoré informujú telo, ako napríklad vytvoriť proteín, napríklad inzulín.
Takže ak nekóduje bielkovinu, aká je jej funkcia? Nuž, MiRNA pôsobí na reguláciu génov prostredníctvom procesov známych ako "tlmenie RNA" a "post-transkripčná regulácia génovej expresie". Tieto pojmy sú vysvetlené o niečo ďalej.
Úloha MiRNA v rakovine
Zistenie miRNA a iných nekódujúcich RNA má veľa dôležitých dôsledkov - a niektoré z nich môžu byť obzvlášť relevantné pre pacientov s rakovinou, ako sú pacienti s hematologickými malignitami.
MiRNA majú svoj vplyv regulovaním toho, ako vaše telo prechádza z DNA na RNA na proteín. Keď sa záujmový proteín ukáže byť proteínom súvisiacim s rakovinou alebo zlúčeninou nachádzajúcou sa v kľúčových biologických cestách rakoviny, potom táto regulácia miRNA môže mať potenciálne významnú úlohu.
Mnoho rôznych miRNA bolo hlásené, že sú nepokryté alebo vedecké, dysregulované, u pacientov s rôznymi druhmi rakoviny. V rakovinových bunkách tieto miRNA nie sú pod správnou reguláciou pozorovanou v zdravých bunkách, a preto môžu mať za následok abnormálne hladiny miRNA a abnormálne bunkové odpovede. Toto pozorovanie o miRNA musí viesť k hypotéze, že miRNA sa podieľajú na vývoji rakoviny a na progresii rakoviny, akonáhle sa začne.
MiRNA bola najskôr chápaná z hľadiska niekoľkých modelových rakovín alebo prototypových malignít vrátane chronickej lymfocytovej leukémie (CLL ), mnohopočetného myelómu (MM), kožného lymfómu T-buniek a lymfómu z plášťových buniek. V skutočnosti sa oblasť miRNA v rakovine skutočne dostala do štádia, keď výskumná skupina preukázala, že dve miRNA miR-15 a miR-16 sa nachádzajú v časti chromozómu, ktorý sa často stráca alebo odstraňuje pri chronickej lymfocytickej leukémii.
Podpisy MiRNA
Odvtedy výskumníci pracujú na "podpisoch miRNA" - teda na rôznych profiloch zvýšených alebo znížených hladín miRNA, ktoré môžu byť charakteristické pre určitý atribút danej rakoviny.
Napríklad, určitý podpis miRNA môže byť spojený s agresívnejším rakovinovým správaním. Pri takomto používaní sa podpisy miRNA niekedy označujú aj ako biomarkery.
MiRNA v liečbe rakoviny
Úloha miRNA v liečbe rakoviny sa v súčasnosti predpokladá ako komplementárna, v tom zmysle, že nové a lepšie liečby môžu byť lepšie zamerané na vhodných pacientov, ktorí používajú podpisy miRNA. Jednou víziou pre budúcnosť je, že váš lekár by mohol povedať niečo ako: "Vaša rakovina má podpis miRNA, ktorý je spojený so zlepšenými výsledkami s týmto novým liečebným režimom, takže by sme mohli chcieť, aby táto liečba bola vážnejšia."
Výskumníci tiež skúmajú možnosť použitia mikro-RNA ako "supresorov nádorov" tým, že dostanú ich priamo do rakovinových buniek. MiRNA a iné nekódujúce RNA sú veľmi krátke sekvencie, čo ich robí dokonalou pre proces nazývaný transfekcia, ktorá využíva vírusy na prenos sekvencií do hry.
Ďalšou oblasťou záujmu s ohľadom na použitie miRNA je zamerať sa na rakovinové bunky odolné voči chemoterapii alebo ožiareniu. Dokonca aj keď konvenčná liečba eliminuje viac ako 98 percent rakovinových buniek, akékoľvek tzv. Rakovinové kmeňové bunky - skryté bunky rakoviny - ktoré zostávajú, môžu viesť k opakovaniu. Ak môžu byť čírené rakovinové bunky cielené miRNA alebo inými nekódujúcimi RNA, samotnými alebo v kombinácii s inými terapiami, predstavuje to terapeutický pokrok. Klinické štúdie používajúce miRNA terapeuticky na rakovinu pečene a rakovinu pľúc už boli publikované, aj keď sú potrebné ďalšie štúdie.
MiRNA v CLL
Na západe je CLL najčastejšou leukémiou u dospelých. Bežnou chromozómovou zmenou spojenou s CLL je vymazanie časti chromozómu 13. Čo by mohlo genetická informácia byť taká dôležitá, že jej vymazanie vedie k rakovine? Zistilo sa, že táto chýbajúca DNA kóduje miRNA. Toto pozorovanie vedie k hypotéze, že obidve miRNA, konkrétne miR-15a a miR-16-1, môžu byť zahrnuté ako skorá udalosť vo vývoji CLL.
Aj v CLL - okrem možnej úlohy v rozvoji rakoviny - miRNA môžu zohrávať úlohu pri chemoterapeutických rezistenciách. Rezistencia na fludarabín, chemoterapeutikum, bola spojená so zmenami v hladinách dvoch mikroRNA miR-18, miR-22 a miR-21.
MiRNA vo viacnásobnom myelóme
V posledných rokoch výskumníci zistili, že miRNA sú inak exprimované u ľudí s mnohopočetným myelómom alebo MM.
V skutočnosti skupina výskumníkov - Pichiorri a kolegovia - použili, čo je známe o podpisoch miRNA na profil rôznych prejavov myelómu . Plazmatické bunky sú bielymi krvinkami, ktoré môžu vytvárať protilátky a táto skupina buniek - člen rodiny B-lymfocytov - sa v MM vyskytuje ako rakovina. Viacnásobné myelómy sa môžu vyvinúť z benígneho stavu nazývaného monoklonálna gamapatia s neurčeným významom (MGUS) a táto výskumná skupina našla rozdiely, keď prechádzate zo zdravých plazmových buniek do benígneho, ale prekancerózneho MGUS, do MM plnohodnotnej malignity.
V roku 2008 Pichiorri a kolegovia uviedli komplexné profily expresie miRNA normálnych plazmatických buniek, MGUS a MM. Rastúce dôkazy naznačujú, že miRNA fungujú ako regulátory bunkového vývoja, zatiaľ čo telo vytvára zdravé krvinky alebo počas normálnej zdravej hematopoézy; ale zmeny miRNA môžu byť zahrnuté alebo môžu sprevádzať ďalšie zmeny na ceste k malignancii. Zhoršené spracovanie miRNA sa tiež spája s vysoko rizikovým mnohopočetným myelómom.
Ultrafialové svetlo a MiRNA v melanóme
MiRNA môžu byť tiež použité na pomoc pri osvetlení náchylnosti človeka na rakovinu. Nedávna štúdia skúmala súvislosti medzi expozíciou ultrafialového žiarenia a vývojom melanómu u mladých dobrovoľníkov. Osem zdravých žien vo veku od 31 do 38 rokov sa porovnalo s deviatimi ženami vo veku od 35 do 46 rokov, ktorí vyvinuli melanóm .
Melanocyty sú tie bunky, ktoré vytvárajú melanín, náš ľudský pigment, ktorý je zodpovedný za veci, ako je farba vlasov, kože a očí. Melanocyty sú tiež bunky, ktoré sa stanú rakovinovými v melanóme. V štúdiách expozícia kože UV žiareniu narušila rovnováhu expresie miRNA v normálnych ľudských kožných bunkách melanocytov - ale tieto UV-indukované zmeny miRNA sa dramaticky líšili u zdravých žien a pacientov s anamnézou melanómu v minulosti, čo naznačuje, že melanocyty v určitých ľudia, hoci zdanlivo normálni, už reagujú na UV žiarenie inak, čo môže vysvetliť ich riziko pre budúci vývoj rakoviny.
Zaujímavé je, že melanocyty zdravých jedincov po vystavení rovnakému UV žiareniu nezmenili tieto zmeny. Tieto zistenia, ktoré významne závisia od expresie mikro-RNA, môžu pomôcť vedcom lepšie pochopiť, ako melanóm začína a ako sa mu dá predchádzať, ako aj podnietiť nové výskumné myšlienky a terapeutické stratégie.
zdroje
Portin P. Narodenie a vývoj DNA teórie dedičnosti: šesťdesiat rokov od objavenia štruktúry DNA. J Genet. 2014; 93 (1): 293-302.
Moussay E, Palissot V, Vallar L a kol. Určenie génov a mikroRNA zahrnutých do rezistencie na fludarabín in vivo pri chronickej lymfocytárnej leukémii. Molekulárny karcinóm. 2010; 9: 115.
Pichiorri F, De Luca L, Aqeilan RI. MikroRNA: noví hráči vo viacnásobnom myelóme. Hranice v genetike . 2011; 2: 22.
Sha J, Gastman BR, Morris N, et al. Odozva mikroRNA na slnečný UVR v melanocytoch rezistentných na kožu sa líši medzi pacientmi s melanómom a zdravými osobami. PLoS ONE 2016; 11 (5): e0154915. doi: 10,1371 / journal.pone.0154915.
Segura MF, Greenwald HS, Hanniford D a kol. MikroRNA a kožný melanóm: od objavenia po prognózu a terapiu. Karcinogenéza . 2012; 33: 1823-1832.