Sú inhibítory JAK klasifikované ako biologické lieky?
Inhibítory JAK (Janus kinázy) sú kategóriou liekov používaných na liečbu reumatoidnej artritídy . Prvý inhibítor JAK, Xeljanz (citrát tofacitinibu) , bol schválený FDA 6. novembra 2012. Iné sú vo vývoji. Vývoj inhibítora JAK ako liečby reumatoidnej artritídy sa dostal na päty pokrokov v imunológii a molekulárnej biológii, ktoré viedli k vývoju biologických liekov .
Preskúmame úlohu inhibítorov JAK v imunitnom systéme a pri zvládaní reumatoidnej artritídy.
Cytokíny vysvetlené
Väčšina ľudí s reumatoidnou artritídou (a inými zápalovými ochoreniami) pravdepodobne nepoznala lekárske označenie cytokíny predtým, ako bol prvý biologický liek Enbrel (etanercept) schválený v roku 1998. Aby bolo možné pochopiť, ako fungujú biologické lieky, v imunológii.
Pacienti zistili, že cytokíny sú proteíny, ktoré sú produkované bunkami a že sú zapojené do regulácie zápalových reakcií . Cytokíny interagujú s bunkami imunitného systému, aby regulovali reakciu organizmu na choroby a infekciu - a sprostredkovali normálne bunkové procesy v tele. Cytokíny sú tiež zapojené do abnormálnych autoimunitných odpovedí. Existuje niekoľko rôznych typov cytokínov.
Boli vytvorené biologické liečivá na interferenciu s cytokínovou funkciou (napr. Na inhibíciu alebo blokovanie TNF (tumor necrosis factor) a niektorých interleukínov (IL-1, IL-6, IL-17, IL-12/23) druhý signál potrebný na aktiváciu T-buniek a na vyčerpanie B-buniek .
Zatiaľ čo rôzne biologické lieky majú odlišné ciele v imunitnom systéme, cieľ je rovnaký - tlmenie zápalových molekúl, čím sa kontroluje reumatické ochorenie .
Malé molekulové lieky na reumatoidnú artritídu
Inhibítor JAK nie je klasifikovaný ako biologický liek. Namiesto toho je klasifikovaný ako malá molekula DMARD (antireumatický liek modifikujúci ochorenie).
Cieľom inhibítora JAK je dráha JAK, ktorá je signálnou cestou umiestnenou vo vnútri buniek, ktoré majú významnú úlohu pri zápalovom procese spojenom s reumatoidnou artritídou. Konkrétne, JAK (Janus kinázy) sú intracelulárne enzýmy (tj cytoplazmatické proteínové tyrozín kinázy), ktoré prenášajú signály z viacerých cytokínových receptorov do jadra buniek.
Existuje údajne viac ako 500 kináz v ľudskom "kinome" a sú rozdelené do ôsmich rodín. JAK sú v rodine tyrozín-proteínkinázy - rodina, ktorá má 90 členov. Skupina Janus kináza (JAK) zahŕňa TYK2, JAK1, JAK2 a JAK3.
Akonáhle si vedci uvedomili významnú úlohu JAK pri signalizácii cytokínov, stali sa viac zameraním klinických štúdií. Tofacitinib bol prvým inhibítorom JAK, ktorý bol klinicky testovaný a schválený pre reumatoidnú artritídu. Tofacitinib, ktorý vyrába spoločnosť Pfizer, Inc., inhibuje JAK3 a JAK1 a JAK2 v menšej miere. Toffitinib významne neovplyvňuje TYK2.
Tofacitinib - prvý JAK inhibítor schválený pre reumatoidnú artritídu
Tofacitinib (značka Xeljanz) bol schválený ako liečba pre dospelých so stredne ťažkou až ťažkou aktívnou reumatoidnou artritídou, ktorí mali nedostatočnú odpoveď alebo intoleranciu na metotrexát .
Xeljanz je perorálny liek, dostupný ako 5 mg tableta, ktorý sa užíva dvakrát denne. Môže sa užívať s jedlom alebo bez jedla. K dispozícii je tiež dávka 11 mg raz denne, nazývaná Xeljanz-XR (predĺžené uvoľňovanie). Xeljanz sa môže užívať samostatne (tj používa sa ako monoterapia) alebo sa môže kombinovať s metotrexátom alebo niektorými inými nebiologickými DMARD. Xeljanz sa nemá používať s biologickými liekmi.
Bezpečnosť liekov inhibítorov JAK
Vzhľadom na to, že bezpečnosť bola hodnotená s ohľadom na Xeljanz (tofalitinib), výskumníci dospeli k záveru, že je porovnateľná s biologickými liekmi. Existuje zvýšené riziko infekcií, potenciálne abnormality s testami pečeňových funkcií a možnosť neutropénie (nízka hladina neutrofilov, typ bielych krviniek), hyperlipidémia (zvýšené lipidy alebo tuky v krvi) a zvýšený sérový kreatinín na použitie.
Ako súčasť schvaľovania a označovania účinnej látky bolo potrebné upozorniť na Black Box, aby ste varovali pred týmito závažnými nežiaducimi účinkami.
Baricitinib
Barikitinib bol druhým inhibítorom JAK, ktorý predložil agentúre FDA v januári 2016 žiadosť o podanie novej drogy (FDA). FDA rozšírila lehotu na preskúmanie pre baricitinib, aby poskytla čas na preskúmanie dodatočných údajov poskytnutých výrobcom liečiv, Lily a Incyte. Dodatočné údaje boli poskytnuté ako odpoveď na žiadosť o informácie FDA. Dodatočné informácie sa považujú za dôležitý pozmeňujúci a doplňujúci návrh k pôvodnému NDA a do hodnotiaceho obdobia sa pridávajú tri mesiace.
V decembri 2016 Výbor pre humánne lieky (CHMP) Európskej agentúry pre lieky odporučil vydanie povolenia na uvedenie lieku Olumiant (baricitinib) na trh v Európskej únii (EÚ). Barikitinib sa odporúča na liečbu dospelých so stredne ťažkou až ťažkou aktívnou reumatoidnou artritídou, ktorí nereagovali adekvátne alebo ktorí nie sú schopní tolerovať jedno alebo viac chorôb modifikujúcich antireumatiká (DMARD).
Barikitinib je raz denne perorálny inhibítor JAK1 / 2 indikovaný na liečbu stredne ťažkej až ťažkej reumatoidnej artritídy. Údaje z klinických štúdií preukázali významné zlepšenie bolesti, únavy, fyzickej funkcie a kvality života súvisiaceho s telesným zdravím u pacientov, ktorí predtým neboli liečení, a u tých, ktorí zlyhali pri iných liekoch.
Slovo z
Na zopakovanie sú JAK inhibítory klasifikované ako malé molekuly DMARD, nie biologické liečivá. Primárny rozdiel je v tom, že inhibítory JAK pôsobia intracelulárne (vnútri buniek) a biologické lieky majú extracelulárne ciele (napr. Receptory na povrchu buniek). Inhibítory JAK sú tiež perorálne liečivá, zatiaľ čo biologické látky sú injikovateľné alebo podávané infúziou.
Keďže ľudia s reumatoidnou artritídou nemajú rovnakú odpoveď na liečbu, je dôležité rozvinúť a sprístupniť nové možnosti liečby. Okrem tofacitinibu a baricitinibu, ktoré boli diskutované vyššie, prebiehajú klinické štúdie fázy III s použitím filotinibu a ABT-494 - oboch inhibítorov JAK1.
> Zdroje:
> Furst, Daniel E., MD. Prehľad biologických činidiel a inhibítorov kinázy pri reumatických chorobách. Aktuálny. Aktualizované 2. februára 2017.
> McInnes, Iain B., PhD. Cytokínové siete pri reumatických chorobách: dôsledky pre terapiu. Aktuálny. Aktualizované 5. novembra 2015.
Nakayamada, S. a kol. Nedávny pokrok v inhibítoroch JAK pri liečbe reumatoidnej artritídy. BioDrugs. Október 2016.
> O'Shea, John J. a kol. Inhibítory Janusovej kinázy pri autoimunitných ochoreniach. Annals of Reumatic Diseases. Apríl 2013.
> Elvidge, Suzanne. FDA odkladá rozhodnutie o lieku proti artritíde Lilly a Incyte. BiopharmaDIVE. 17. januára 2017.