Nadchádzajúce lieky by mohli vyliečiť liečbu na PKD
Polycystická choroba obličiek ( PKD ) je genetická porucha charakterizovaná prítomnosťou a progresívnym rastom cýst v obličkách. Na rozdiel od tzv. Jednoduchých cýst , PKD nie je benígne ochorenie a veľká časť pacientov s PKD je vystavená riziku zlyhania obličiek, čo si vyžaduje dialýzu alebo transplantáciu obličiek.
Keď sa pacient dozvie o diagnóze PKD, prvá otázka, ktorá nastane, je, či je liečiteľná.
Než budeme môcť pochopiť, aké liečenie by mohlo pomôcť spomaliť ochorenie, je potrebná krátka obchádzka úlohy hormónu nazývaného ADH alebo antidiuretického hormónu (tiež známy ako vazopresín).
Úloha ADH v PKD
ADH pomohol životu vyvíjať sa z oceánov na pevninu, pred eons. Ak by to nebolo pre ADH, veľa živých organizmov by nebolo schopné odolať krutému dehydratujúcemu vplyvu teplejšieho povrchu pod pálením slnka!
Vyrobený časťou mozgu nazývanou "hypotalamus", ADH je hormón, ktorý pôsobí na obličku a udržuje ju a zachováva vodu. To je to, čo robí moč tmavé a sústredené, keď nemáte dostatok vody na pitie alebo stráviť deň vonku na horúcom slnku. Preto môže ovplyvniť, koľko vody sa musí vylúčiť a koľko sa musí "recyklovať" na uspokojenie našich potrieb (v závislosti od iných faktorov vrátane nášho príjmu vody a dokonca aj teploty okolia).
Ako sa ADH zapája do diskusie o CKD? Štúdie ukázali, že ADH je jedným z hlavných promotorov rastu cystov (dôvod zlyhania obličiek) v PKD. Inými slovami, ak by ste mohli nejako znížiť hladinu ADH alebo zablokovať jej činnosť na cysty, mohlo by to byť možné spomaliť rast cystu a neúprosný priebeh PKD.
Aktuálne možnosti liečby
Pochopenie úlohy ADH pomáha porozumieť dostupným možnostiam liečby a tomu, prečo by mohli fungovať, od zvýšeného príjmu vody až po špičkové lieky.
- Zvýšený príjem vody : Ako to znie jednoducho, pitná voda je efektívny spôsob, ako udržať hladiny ADH nadol. Úrovne ADH stúpajú, keď začnete dehydratovať. To spôsobí smädnú odpoveď, keď pitete nejakú vodu, čo povedie k zníženiu hladiny ADH. V tomto prípade je myšlienkou udržiavať ADH trvalo nízku predpoveďou zvýšenia ADH. Predpokladá sa, že by to mohlo spomaliť progresiu PKD. Ako efektívne a zmysluplné, čo je v reálnom vyjadrení, je stále diskutovateľné.
- Riešenie komplikácií: Keďže v súčasnosti neexistujú iné špecifické liečby, obmedzujeme sa na zvládanie komplikácií PKD. Tieto zahŕňajú vysoký krvný tlak, infekcie obličiek, obličkové kamene a abnormálne elektrolyty. Vysoký krvný tlak sa lieči pomocou špecifických liekov nazývaných inhibítory ACE alebo ARB . Zvýšený príjem vody môže tiež pomôcť pri znižovaní rizika dvoch ďalších závažných komplikácií súvisiacich s PKD: infekcie obličiek a obličkové kamene.
Budúce možnosti liečby
Naše chápanie úlohy ADH pri zhoršovaní PKD viedlo k sľubnému výskumu, ktorý by mohol ponúknuť konkrétnejšie možnosti liečby nad rámec vyššie opísaných intervencií "band-aid".
Súčasný výskum sa zameriava na nájdenie liekov, ktoré by mohli zablokovať účinok ADH, a preto zabrániť nárastu cystov (keďže nárast veľkosti cýst je základom zlyhania obličiek u pacientov s PKD).
Tu je niekoľko príkladov:
- Tolvaptan: ide o liek, ktorý bol pôvodne schválený na liečbu nízkych hladín sodíka a pôsobí tak, že blokuje miesto (nazývané receptor V2), na ktoré by sa ADH normálne viazal v obličkách (myslieť na V2 receptor ako "kľúčovú dierku" ktorú ADH potrebuje pripojiť, zatiaľ čo tolvaptan je "falošný kľúč", ktorý v prípade prítomnosti zabráni tomu, aby sa to stalo).
Dobre zverejnená štúdia TEMPO ukázala potenciálnu klinickú aplikáciu tolvaptanu pri spomalení poklesu funkcie obličiek v PKD. Zdá sa, že mechanizmus spomaľuje rast objemu obličiek, čo vedie k zníženiu funkcie obličiek v priebehu troch rokov. Tolvaptán však zatiaľ nedostal po USA požehnanie FDA na liečbu PKD, čiastočne kvôli obavám z jeho účinkov na pečeň. Je už schválený na liečbu PKD v niektorých iných častiach sveta).
- Octreotid: Jedná sa o dlhodobo pôsobiacu syntetickú verziu hormónu nazývaného somatostatín. Skúška v roku 2005 najprv informovala, že šesťmesačná liečba somatostatínom môže spomaliť rast cysty. Hoci vieme, že pokles funkcie obličiek v PKD nasleduje po cystovom raste, štúdie nedokázala povedať, že spomalenie rastu cysty v tomto prípade by sa prejavilo v klinicky významnej ochrane obličiek.
Potom sme v roku 2013 videli výsledky skúšky ALADIN publikovanej v Lancete. Táto štúdia mala dlhšiu sledovanú periódu ako predchádzajúce štúdie a u pacientov liečených oktreotidom pri jednoročnom sledovaní, nie však v troch rokoch, indikoval signifikantne nižší objem obličiek.
Vzhľadom na doterajšie údaje sa zdá, že oktreotid môže mať potenciálnu úlohu pri liečbe PKD. Z nejakého dôvodu sa zdá, že oktreotid spomaľuje rast objemu obličiek v priebehu jedného roka, ale účinky sa z dlhodobého hľadiska zanedbávajú. Samozrejme, sú potrebné komplexnejšie štúdie zamerané na dlhodobé tvrdé výsledky.
Napriek tomu, že obidve tieto látky doteraz ukázali sľub (okrem iných uchádzačov, ako sú inhibítory mTOR a iné lieky v klinických štúdiách), náklady sú hlavným problémom. Ak sú všetky ostatné veci rovnaké, oktreotid by mohol byť lacnejšou alternatívou ako tolvaptan za to, čo by mohlo byť celoživotnou liečbou. V roku 2017 sa 30-dňová dodávka (15 mg) tolvaptánu tabletky za cenu 11 000 až 12 000 dolárov v USA, zatiaľ čo 90 ampérov octreotidu (100 mikrogramov injekcií) beží z 300 až 400 dolárov!
> Zdroje:
> Nagao S, Kazuhiro N, Makoto K a kol. Zvýšený príjem vody znižuje progresiu polycystickej obličkovej choroby u potkanov PCK. J Am Soc Nephrol. 2006 august 17 (8): 2220-7. Epub 2006 Jun 28.
> Higashihara E, Nutahara K, Tanbo M a kol. Zvýšený príjem vody zabraňuje progresii ochorenia pri autozomálnej dominantnej polycystickej chorobe obličiek? Transplantácia dialýzy nefrológie. 2014 Sept; 29 (9): 1710-9.
> Torres V, Chapman A, Devuyst O a kol. Tolvaptan u pacientov s autozomálnym dominantným polycystickým ochorením obličiek. N Engl J Med 2012; 367: 2407-2418, 2012. DOI: 10.1056 / NEJMoa1205511
> Caroli A, Perico N, Perna A a kol. Účinok dlhodobého analógu somatostatínu na rast obličiek a cystov pri autozomálne dominantnom polycystickom ochorení obličiek (ALADIN): randomizovaná, placebom kontrolovaná multicentrická štúdia. Lancet. 2013, nov 2, 382 (9903): 1485-95. doi: 10.1016 / S0140-6736 (13) 61407-5.