Tvárou v tvár prekážkam vo vývoji tradičnej očkovacej látky proti HIV sa vedci v posledných rokoch zamerali na identifikáciu prirodzených imunitných mechanizmov, ktoré môžu pomôcť telu bojovať alebo dokonca zabrániť infekcii HIV.
Dôkazy pre tento prístup sú silné. Už vieme napríklad, že existuje podskupina jednotlivcov nazývaných elitnými kontrolórmi, ktorí sa zdajú byť schopní kontrolovať HIV bez použitia drog.
Pri pohľade na tieto osoby sa výskumníci dokázali izolovať viaceré faktory spojené s touto prirodzenou ochranou.
Hlavným z nich je typ imunitných proteínov nazývaných všeobecne neutralizujúce protilátky (bNAbs) , ktoré sú často pozorované v riadiacich jednotkách elitnej a na rozdiel od "typických" protilátok sú schopné neutralizovať širokú rozmanitosť kmeňov HIV .
V novembri 2016 vedci s Národnými zdravotníckymi inštitúciami oznámili objavenie nového bNAb nazvaného N6, ktorý dokázal neutralizovať 98% všetkých kmeňov HIV v predklinických laboratórnych testoch. Toto nové imunitné činidlo, izolované z kontrolóra elitnej HIV, bolo údajne 10-násobne účinnejšie pri zabíjaní HIV ako jeho akýkoľvek iný známy bNAb.
Pochopenie všeobecne neutralizujúcich protilátok
Protilátky sú proteíny v tvare Y produkované imunitným systémom, ktoré pomáhajú bojovať proti choroboplodným patogénom, ako sú baktérie alebo vírusy.
Väčšina z nich je naprogramovaná na boj proti jedinému typu patogénu a jedinému patogénu - problémovej situácii, pretože HIV je neustále mutovaný a je schopný uniknúť detekcii jednoducho tým, že sa stane nepoznateľným voči defenzívnej protilátke.
Na rozdiel od toho, bNAbs sú schopné sledovať vírus HIV aj napriek tomu, že morfy a mutácie identifikujú vírus nie jeho štruktúrnou konformáciou, ale receptormi na povrchu vírusu (tzv. CD4 väzbovými miestami), ktoré sú oveľa menej náchylné na zmenu.
Zatiaľ čo bNAbs sú najčastejšie spojené s elitnou kontrolou, v skutočnosti sa rozvinú vo všetkých osobách s HIV, aj keď oveľa pomalšie.
V mnohých riadiacich jednotkách elity sa prítomnosť bNAbs považuje za vrodenú, čo znamená, že sú prítomné v čase infekcie. V neeleitných kontrolóroch sa bNAbs zvyčajne objavia v priebehu 2 až 3 rokov po počiatočnej infekcii, kedy sa vírus bude vložiť do buniek a tkanív nazývaných latentné zásobníky , kde zostane vo veľkej miere skrytý z detekcie imunity.
Vedci teraz veria, že ak môžu podnietiť imunitný systém, aby produkoval bNAbs "na požiadanie", môžu byť schopní buď zabrániť infekcii, alebo spomaliť priebeh ochorenia bez pomoci alebo bez pomoci liekov.
Prírodná história široko neutralizujúcich protilátok
Zatiaľ čo vedci prvýkrát začali identifikovať bNAbs späť na začiatku deväťdesiatych rokov minulého storočia, až v roku 2009 niekoľko vysoko efektívnych kandidátov upútalo pozornosť výskumníkov vakcín. Medzi nimi bol VRC01, bNAb, ktorý bol izolovaný od afrického Američana a neskôr sa ukázalo, že neutralizuje 90 percent všetkých kmeňov HIV-1.
VRC01 funguje tak, že sa pripája k väzbovému miestu CD4 na povrchu vírusu, čím zabraňuje vstupu HIV do zraniteľnej hostiteľskej bunky.
Skoré pokusy na zvieratách, ktoré skúmali VRC01, sľubovali, že primáty boli injikované protilátkami, ktoré preukázali vírusovú kontrolu počas obdobia šiestich mesiacov.
Ľudské pokusy boli naopak veľmi sklamaním. V štúdii z roku 2016 z klinickej skúšobnej skupiny pre AIDS sa zistilo, že intravenózne infúzie VRC01, hoci sú dobre znášané, mali len málo na udržanie vírusovej kontroly u účastníkov, ktorí ich lieky vytiahli. Viaceré injekcie neboli schopné zlepšiť tieto výsledky.
Zistenie novej protilátky N6 sa považuje za významné medzi tými, ktorí ju považujú za prirodzeného nástupcu VRC01, a to ako vo svojej genetickej línii, tak aj v účinnosti.
A existuje silný dôkaz na podporu týchto názorov.
Pred N6 väčšina kandidátov na bNAb bola buď extrémne široká, ale mierne silná (ako v prípade VRC01) alebo extrémne silná, ale menej široká. N6 sa zdá, aspoň v predklinických štúdiách, že je účinná na oboch frontoch a neutralizuje 98% 181 rôznych kmeňov HIV (vrátane 16 z 20 kmeňov imunitných voči iným bNAB tejto triedy).
Veľkú časť jeho účinnosti možno pripísať nezvyčajnej štruktúre protilátky, ktorá jej umožňuje vyhnúť sacharidovým "dverám", ktoré zabraňujú tomu, aby sa iné bNAbs pripojili k vírusu.
Bude N6 Otvorená dverí k liečbe HIV?
Ak by N6 mohol dosiahnuť rovnaké výsledky v testoch na ľuďoch, bol by prvým takýmto agentom kompenzovať rozmanitosť HIV, a to na úrovni jednotlivca, ako aj na úrovni obyvateľstva.
To neznamená, že nebudú zasiahnuté rovnaké prekážky, ktoré sa objavili v raných testoch VRC01, kde priame očkovanie nedokázalo replikovať výhody elitnej kontroly. Podobne existuje len málo dôkazov, ktoré naznačujú, že môžeme indukovať imunitný systém na výrobu týchto protilátok samostatne, aspoň v dostatočne dostatočných množstvách na to, aby boli považované za ochranné.
Jednou z najväčších výziev, ktorým čelia výskumníci, je skutočnosť, že zavedenie jedinej bNAb sa ukázalo ako mimoriadne náročné. Typicky povedané, keď sa vedci pokúsia vyvolať odpoveď, telo odpovie s protichodnou odpoveďou, ktorá účinne tlmí účinok. V podstate je to spôsob, ako telo "brzdí" imunitný systém, aby sa zaistilo, že sa neaktivuje (ako sa to stalo s autoimunitnými ochoreniami ) alebo sa neaktivuje (ako sa to stalo s poruchami potlačenia imunity).
Ďalšími komplikovanými záležitosťami sú latentné rezervoáry, kde môže HIV zostať chránený pred detekciou už roky a dokonca desaťročia. Problém je v tom: iba prvý cirkulujúci vírus môže byť neutralizovaný bNAbs; tie, ktoré sú skryté v bunkových nádržiach, nemôžu. Iba tým, že "HIV" vykopne z úkrytu, že bNAb majú šancu na trvalú, sterilizačnú liečbu. Viacstranná stratégia, všeobecne známa ako "kick-kill", sa dnes považuje za prioritu medzi poprednými výskumnými tímami pre HIV.
Budúcnosť výskumu bNAb
Či vedci môžu prekonať niektorú z týchto prekážok, je ešte potrebné vidieť. Sme presvedčení, že N6 ďaleko presahuje všetky ostatné bNAbs, ktoré sú v súčasnosti predmetom vyšetrovania, a to ako v jeho šírke, tak aj v potenciáli neutralizácie.
Vzhľadom na svoju účinnosť by sa ukázalo, že N6 má výhodu nad VRC01, pretože môže byť podkožne injekčne podávaná skôr než IV. Okrem toho jeho schopnosť neutralizovať takmer všetky kmene HIV znamená, že by mohla použiť ako prostriedok na liečbu aj prevenciu infekcie.
Zatiaľ čo je potrebné pristupovať k výskumu s opatrnosťou, na papieri to všetko vyzerá skôr sľubne. Ďalšia fáza by sa rozšírila na pokusy na zvieratách in vivo , ktoré sa pravdepodobne začnú niekedy začiatkom roka 2017.
Súčasne sa majú začať s dvoma štúdiami II. Fázy v roku 2017, pričom sa skúma použitie VRC01 ako formy prevencie HIV (všeobecne známe ako profylaxia pred expozíciou HIV alebo PrEP ).
V rozsiahlych štúdiách na ľuďoch sa stanoví, či VRC01 môže poskytnúť ochranný prínos medzi HIV-negatívnymi osobami za predpokladu, že dve intravenózne infúzie. Prvá sa bude konať na 24 miestach v Brazílii, Peru a Spojených štátoch s registráciou 2700 mužov a transsexuálov, ktorí majú sex s mužmi . Druhý bude zamestnávať 1 500 žien v Botswane, Kene, Malawi, Mozambiku, Južnej Afrike, Tanzánii a Zimbabwe.
> Zdroje:
Bar, K .; Harrison, L .; Overton, E .; et al. "ACTG 5340: Vplyv VRC01 na vírusovú kinetiku po prerušení analytického liečenia." Konferencia o retrovírusoch a oportúnnych infekciách (CROI); Boston, Massachusetts; 22. - 25. februára 2016; Konferenčný abstrakt 32LB.
> Chun, T .; Sneller, M .; Seamon, C .; et al. "Vplyv infúzie široko neutralizujúcej protilátky VRC01 na HIV plazmu." Konferencia o retrovírusoch a oportúnnych infekciách (CROI); Boston, Massachusetts; 22. - 25. februára 2016; Abstrakt konferencie 311LB.
> Eroskin, A .; LeBlanc, A .; Weekes, D .; et al. "bNAber: databáza široko neutralizujúcich protilátok." Výskum nukleových kyselín. Január 2014; 42 (vydanie databázy): D1133-1139.
> Sieť pre skúšanie prevencie HIV (HPTN). "Štúdie HPTN: Študijný zoznam - HVTN 704 / HPTN 085 a HVTN 703 / HPTN 081." Washington DC.
Huang, J .; Kang, B .; Ishida, E .; et al. "Identifikácia protilátok proti HIV protilátke väzby CD4, ktorá vyvíjala šírku neutralizácie v blízkosti panela". Imunita. 15. novembra 2016; 45 (5): 1108-1121; DOI: 10.1016 / j.immuni.2016.10.027.