Viac stratégií potrebných na prevenciu, odstránenie infekcie
História vývoja vakcín proti HIV bola poznačená mnohými neúspechmi a sklamaním, pričom každý zjavný "prelom" predstavuje ešte viac problémov a prekážok, ktoré treba prekonať. Často sa zdá, že jeden krok vpred vedci prijímajú, nepredvídateľná prekážka ich spätne nasmeruje o jeden a dokonca o dva kroky.
V niektorých ohľadoch je to spravodlivé posúdenie, keďže ešte musíme vidieť životaschopného kandidáta na očkovanie.
Na druhej strane vedci v posledných rokoch urobili obrovské pokroky, získali väčší prehľad o komplexnej dynamike infekcie HIV a reakcii organizmu na takéto infekcie. Takéto rozmachy sú tieto pokroky, ktoré niektorí teraz veria, že vakcína môže byť možná v priebehu nasledujúcich 15 rokov (medzi nimi laureát Nobelovej ceny a spoluobjeviteľka HIV Françoise Barré-Sinoussiová ).
To, či bude takáto očkovacia látka dostupná, bezpečná a ľahko spravovateľná a distribuovaná celosvetovej populácii, zostáva viditeľná. Ale to, čo vieme, je samozrejmé, že bude potrebné vyriešiť niekoľko kľúčových prekážok, ak sa takýto kandidát ešte niekedy bude pohybovať za fázou dôkazu o koncepcii.
3 spôsoby, ako HIV zabraňuje očkovaniu
Z najzákladnejšieho hľadiska bolo úsilie vyvinúť vakcínu proti HIV narušené genetickou rozmanitosťou samotného vírusu. Replikačný cyklus HIV nie je len rýchly (o niečo viac ako 24 hodín), ale je náchylný k častým chybám, vymýva mutované kópie samého seba, ktoré sa rekombinujú do nových kmeňov, keď sa vírus prenáša z človeka na človeka.
Vývoj jedinej vakcíny schopnej eradikovať viac ako 60 dominantných kmeňov, ako aj množstvo rekombinantných kmeňov - a na celosvetovej úrovni - sa stáva o to náročnejšou, keď konvenčné vakcíny môžu chrániť len proti obmedzenému počtu vírusových kmeňov.
Po druhé, boj proti HIV vyžaduje silnú reakciu imunitného systému, a to znova, keď systémy zlyhajú.
Tradične špecializované bielych krviniek nazývané CD4 T-bunky iniciujú odpoveď signalizáciou zabijajúcich buniek na mieste infekcie. Paradoxne, ide o samotné bunky, ktoré sa HIV zameriavajú na infekciu. Týmto spôsobom HIV postihuje schopnosť tela brániť sa, pretože populácia CD4 je systematicky vyčerpaná, čo vedie k prípadnému rozpadu obrany nazývanej imunologické vyčerpanie .
Nakoniec, eradikácia vírusu HIV je potlačená schopnosťou vírusu skryť sa z obranyschopnosti tela. Čoskoro po infekcii, zatiaľ čo iný HIV cirkuluje voľne v krvnom riečisku, sa podskupina vírusu (nazývaná provírusom ) vloží do skrytých bunkových svätyní (nazývaných latentné zásoby ). Akonáhle je vnútri týchto buniek, HIV je chránený pred detekciou. Namiesto infikovania a usmrtenia hostiteľskej bunky sa latentný HIV jednoducho rozdelí vedľa hostiteľa s jeho genetickým materiálom neporušeným. To znamená, že aj keď je voľný cirkulujúci HIV odstránený, "skrytý" vírus ako potenciál reagovať a začať infekciu znovu.
Prekážky, ktoré treba prekonať
V posledných rokoch sa ukázalo, že prekonanie týchto prekážok si vyžiada stratégiu založenú na viacerých cieľoch a že jediný prístup nepravdepodobne dosiahne ciele potrebné na vývoj sterilizačnej vakcíny.
Hlavné zložky tejto stratégie by sa preto museli zaoberať:
- spôsoby neutralizácie množstva genetických kmeňov HIV
- spôsoby vyvolania primeranej imunitnej odpovede potrebnej na ochranu
- spôsoby, ako zachovať integritu imunitného systému
- spôsoby, ako odstrániť a zabiť latentné vírusy
Dosiahol sa pokrok v mnohých z týchto navrhovaných stratégií s rôznou úrovňou účinnosti a úspechu a môže byť zhruba definovaný takto:
Stimulácia "široko neutralizujúcej" imunitnej odpovede
Medzi ľuďmi, ktorí žijú s HIV, existuje podmnožina jednotlivcov, ktorí sú známi ako elitní kontrolóri (EK), ktorí majú prirodzenú rezistenciu voči HIV .
V posledných rokoch vedci začali identifikovať špecifické genetické mutácie, o ktorých sa domnievajú, že prispievajú k tejto prirodzenej ochrannej reakcii. Medzi nimi je podskupina špecializovaných defenzívnych proteínov známych ako široko neutralizujúce protilátky (alebo bNAbs) .
Protilátky obhajujú telo proti špecifickému choroboplodnému činidlu (patogénu). Väčšina z nich je ne-široko neutralizačných protilátok, čo znamená, že zabíjajú len jeden alebo niekoľko typov patogénov. Naproti tomu bNAbs majú schopnosť usmrcovať široké spektrum variantov HIV - v niektorých prípadoch až 90% - čím sa obmedzuje schopnosť vírusu infikovať a šíriť.
Doteraz vedci ešte nemuseli identifikovať efektívne prostriedky na vyvolanie reakcie bnb na úrovne, kde by sa mohli považovať za ochranné a že takáto reakcia by pravdepodobne trvala niekoľko mesiacov alebo dokonca rokov. Ďalšie záležitosti ešte viac komplikujú skutočnosť, že ešte nevieme, či by stimulácia týchto BNAb mohla byť škodlivá - či by mohli pôsobiť proti vlastným bunkám tela a negovať akýkoľvek prospešný spôsob liečby.
S tým, čo bolo povedané, sa kladie veľký dôraz na priame očkovanie bNAbs u ľudí so zavedenou HIV infekciou. Jedna taká bNAb, známa ako 3BNC117, sa nielenže blokuje infekciu nových buniek, ale aj číry bunky infikované vírusom HIV. Takýto prístup by jedného dňa umožnil alternatívny alebo doplnkový prístup k terapii pre ľudí, ktorí už boli infikovaní vírusom.
Udržiavanie alebo obnova imunitnej integrity
Aj keby vedci dokázali účinne indukovať produkciu bnAbs, pravdepodobne by to vyžadovalo robustnú imunitnú odpoveď. Toto sa považuje za hlavnú výzvu, pretože samotný HIV spôsobuje vyčerpanie imunitného systému tým, že aktívne zabíja "pomocné" CD4 T-bunky.
Okrem toho schopnosť tela bojovať proti HIV s takzvanými "zabijacími" CD8 T-bunkami postupne stúpa v priebehu času, keď telo prechádza takzvaným imunitným vyčerpaním . Počas chronickej infekcie sa imunitný systém bude neustále regulovať, aby zabezpečil, že buď nie je nadmerne stimulovaný (spôsobuje autoimunitné ochorenie) alebo je podmierne stimulovaný (umožňujúcim šíreniu neobmedzených patogénov).
Najmä počas dlhodobej infekcie HIV môže dôjsť k nedostatočnej aktivácii, pretože bunky CD4 sa postupne vyhubia a telo sa stáva menej schopným identifikovať patogén (podobná situácia ako u pacientov s rakovinou). Keď sa to stane, imunitný systém neúmyselne "brzdí" na primeranú odpoveď, čím sa stáva čím ďalej tým menej schopným brániť sa.
Vedci z Emory University začali skúmať použitie klonovaných protilátok nazývaných ipilimumab , ktoré môžu byť schopné "uvoľniť brzdy" a oživiť produkciu CD8 T-buniek.
Jeden z najpresnejšie prijatých výskumov, v súčasnosti v štúdiách s primátmi, zahŕňa použitie postihnutého "obalu" bežného vírusu herpesu nazvaného CMV, do ktorého sa vkladajú fragmenty SIV (primátová verzia HIV), ktoré nie sú chorobou. , Keď sú subjekty naočkované geneticky modifikovaným CMV, telo reagovalo na "falošnú" infekciu zrýchlením produkcie CD8 T-buniek, aby odvrátilo to, čo verí, čo považujú za SIV.
Čo robí model CMV mimoriadne presvedčivé, je skutočnosť, že herpes vírus nie je vylúčený z tela, rovnako ako chladný vírus, ale stále sa opakuje. Či už to prináša dlhodobú imunitnú ochranu, ešte treba zistiť, ale prináša presvedčivý dôkaz o koncepcii.
Vymazanie a zabitie latentného HIV
Jednou z najväčších prekážok pri vývoji vakcíny proti HIV je rýchlosť, ktorou je vírus schopný vytvoriť latentné zásoby, aby sa vyhli imunologickej detekcii. Predpokladá sa, že k tomu môže dôjsť tak rýchlo ako štyri hodiny v prípade prenosu análneho pohlavia - rýchlo sa pohybujúceho z miesta infekcie do lymfatických uzlín - až na štyri dni pri iných typoch sexuálneho alebo sexuálneho prenosu .
K dnešnému dňu nie sme ani úplne presvedčení, či sú tieto zásobníky veľké alebo veľké, ani ich potenciál viesť k vírusovému odrazu (tj vráteniu vírusu) u tých, ktorí sú presvedčení, že sú očkovaní infekciou.
Niektoré z najagresívnejších výskumov dnes zahŕňajú tzv. Kick-kill stratégiu používajúcu stimulačné činidlá, ktoré môžu "vykopnúť" latentný HIV z úkrytu, čo umožňuje sekundárnemu agentovi alebo stratégii "zabiť" novo vystavený vírus.
V tejto súvislosti vedci dosiahli určitý úspech s použitím liekov nazývaných inhibítory HDAC, ktoré sa tradične používajú na liečbu epilepsie a porúch nálady. Zatiaľ čo štúdie ukázali, že novšie lieky HDAC sú schopné "prebudiť" spiace vírusy, žiadny z nich ešte nebol schopný vyčistiť nádrže alebo dokonca znížiť ich veľkosť. V súčasnosti sú nádeje spojené s kombinovaným použitím HDAC a inými novými liekmi (vrátane PEP005 , používaného na liečbu typu rakoviny kože súvisiacej so slnkom).
Viac problematické je však skutočnosť, že inhibítory HDAC môžu potenciálne spôsobiť toxicitu a potlačenie imunitných odpovedí. V dôsledku toho sa vedci tiež pozerajú na triedu liekov nazývaných agonisty TLA, ktoré sa zdajú byť schopné podnietiť imunitnú odpoveď, a nie "skľúčiť" vírus z úkrytu. Skoré štúdie s primátmi boli sľubné, a to nielen s merateľným znížením latentných zásobníkov, ale významným zvýšením aktivácie CD8 "zabijakov".
> Zdroje:
Rubens, M .; Ramamoorthy, V .; Saxena, A .; et al. "Vírusová vakcína proti HIV: nedávne pokroky, súčasné prekážky a budúce smerovanie." Journal of Immunology Research. 25. apríla 2015; Vol. 2015; doi: 10,1155 / 2015/560347.
> Markowitz, M. "Štúdia HIV Elite Controller (MMA-0951)." Rockefellerová univerzita; New York, NY; 9. februára 2011.
Schoofs, T .; Klein, F .; Braunschweig, M .; et al. "HIV-1 terapia s monoklonálnou protilátkou 3BNC117 vyvoláva hostiteľské imunitné reakcie proti HIV-1." Science. 5. mája 2016; dva: 10.1126 / science.aaf0972.
> Jones, R .; O'Connor, R .; Mueller, S .; et al. "Inhibítory históndeacetylázy znižujú elimináciu buniek infikovaných HIV cytotoxickými T-lymfocytmi . " PLoS patogény . 14. augusta 2014; 10 (8): e1004287 DOI: 10.1371 / journal.ppat.1004287.
> Moody, M .; Santra, S .; Vandergrift, N .; et al. "Toll-Like Receptor 7/8 (TLR7 / 8) a agonisti TLR9 spolupracujú na posilnení odpovedí protilátky HIV-1 protilátky v Rhesus Macaques." Journal of Virology. Marec 2014; 88 (6): 3329 - 3339.