Naša imunitná sústava sú skutočné zázraky - udržujú našu hojivú črevnú baktériu pod kontrolou; bojujú proti záplave napadajúcich vírusov a úspešne odstránia väčšinu rakovín na začiatku dlho predtým, než sa stanú problémom. Dôležité objavy v oblasti imunoterapie za posledných 20 rokov viedli k významnému novému vývoju terapií, ktoré ďalej posilňujú funkciu imunitného systému.
Vývoj imunoterapie
Pred preskúmaním možností imunoterapie pre rakovinu prostaty si všimnite, že došlo k mnohým falošným začiatkom a predčasným vyhláseniam víťazstva na ceste k účinnej imunoterapii. Napríklad FDA schválil interleukín 2 pre melanóm pred 20 rokmi. Napriek tomu, že len 10% odpovedí a ťažko toxické účinky, interleukín 2 dal záblesk nádeje v čase, keď bol metastatický melanóm úplne beznádejný a neliečiteľný. Táto droga bola malá, ale nádejná povzbudenie budúcej, účinnejšej terapie.
Teraz počujeme dramatické obraty v oblasti liečby melanómu. Napríklad médiá nedávno nám povedali, že sa máme pripraviť na ukončenie prezidenta Jimmyho Cartera - jeho melanóm sa rozšíril do mozgu. Potom zjavný zázrak - nový liek proti imunoterapii - mu poskytol rakovinu. Falošné správy? Vôbec nie. Moderná imunoterapia môže premeniť beznádejné prípady na remisie.
Ako vznikol radikálny pokrok? V našom chápaní vnútorného fungovania imunitného systému došlo k obrovskému prehĺbeniu. Zjednodušene povedané, teraz vieme, že imunitný systém sa skladá z troch hlavných zložiek:
- Regulačné bunky, nazývané TRegs, udržujú nadmernú aktivitu imunitného systému, aby sa dostali mimo kontroly.
- Killer-T bunky napadajú rakovinové bunky a zabíjajú ich.
- Dendritické bunky fungujú ako detekčné bunky, rozvádzajú a lokalizujú rakovinu a potom nasmerujú imunitný systém, takže vie, ktoré bunky sa majú zničiť. Dendritické bunky, po tom, čo zistili rakovinu, vedú bunky zabijakov na "domáci" a napadajú rakovinu.
Pomsta pre rakovinu prostaty
Rakovina prostaty bola pomerne skorým účastníkom imunitnej strany, keď bola Provenge schválená FDA v roku 2010. Schválenie FDA bolo založené na výsledkoch randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej klinickej štúdie, ktorá naznačila, že Provenge zlepšila očakávanú dĺžku života mužov s pokročilým karcinómom prostaty o 22,5%.
Provenge funguje inovatívnou metódou, ktorá zvyšuje aktivitu dendritických buniek. Ako sme už uviedli, dendritické bunky sú "krvinkami" imunitného systému, schopní čuchať a nájsť rakovinové bunky. Proces pomsty sa spolieha na extrakciu krvi s leukaferézou na odstránenie dendritických buniek. Tieto bunky sa potom spracujú v laboratóriu, čo im umožňuje rozpoznať fosfatázu kyseliny prostatickej (PAP) - bežný molekulárny znak, ktorý sa nachádza na povrchu buniek rakoviny prostaty. Po aktivácii sa dendritické bunky vracajú späť do pacientovej krvi, kde stimulujú vrahové T bunky, aby lepšie identifikovali a napadli rakovinové bunky, pretože im umožnili identifikovať povrchovú funkciu PAP a použiť ju ako cieľ.
Pomsta môže byť považovaná za konečný pri individuálnej liečbe rakoviny, pretože dendritické bunky sú filtrované z krvi každého pacienta, zosilnené v laboratóriu na napadnutie buniek rakoviny prostaty a potom opätovne znovuzískané späť do toho istého pacienta. Vzrušujúce, ako táto technológia znie, môže byť prekvapujúce počuť, že lekári a pacienti sa len pomaly otepľovali na myšlienku používania Provenge. Tento letargický postoj k prijatiu Provenge bol neočakávaný, keď sa Provenge prvýkrát dostal na trh vzhľadom na popularitu mnohých alternatívnych terapií posilňujúcich imunity, ako sú Graviola, huby shiitake, pau de arco a Essiac čaj.
Prečo by malo byť nejaké zaváhanie používať FDA schválil typ imunitnej terapie?
kritiky
Kritici poukázali na to, že Provenge je drahá a že priemerný príjemca žije len tri až štyri mesiace. Avšak v reálnom svete terapie rakoviny (nie vo svete klinických štúdií) je to nesprávny predpoklad. Muži, ktorí sa podieľajú na klinických skúškach, nie sú reprezentatívni u typických pacientov s karcinómom prostaty, ktorí dostávajú lieky schválené FDA. Všeobecne platí, že muži podstupujúci klinické štúdie majú oveľa pokročilejšie ochorenie. Dôvodom je to, že pacienti odkladajú vstup do klinického skúšania až po zlyhaní štandardnej liečby.
Preto je prežitie mužov v klinickej štúdii tendenčne relatívne krátke, bez ohľadu na typ liečby, ktorý sa podáva. Avšak akékoľvek lieky, ktoré preukázali predĺženie prežitia za týchto nepriaznivých okolností, musia byť následné. To je dôvod, prečo lieky s predĺžením prežitia dostávajú schválenie FDA. Ide o to, že liek bude mať lepšie výsledky pri používaní na liečbu mužov v skoršom štádiu.
Liečba na rôznych stupňoch
Predpoklad, že Provenge má väčší vplyv, keď sa používa na liečbu rakoviny prostaty v skoršom štádiu, sa skúmalo prostredníctvom reanalýzy pôvodných údajov, ktoré viedli k pôvodnému schváleniu Provenge zo strany FDA. Re-analýza ukázala, že muži s ochorením v počiatočnom štádiu mali naozaj oveľa väčší stupeň predĺženia prežitia. V skutočnosti množstvo predĺženia prežitia sa postupne zvyšovalo, keď sa Provenge začala skôr.
V tejto reanalýze boli hodnotené štyri skupiny mužov rozdelené podľa rôznych úrovní PSA na začiatku liečby Provenge: muži s hladinami PSA pod 22, muži s PSA medzi 22 až 50, muži s PSA medzi 50 až 134 a muži s PSA vyšším ako 134.
V nasledujúcej tabuľke sú zhrnuté prežitie mužov liečených liekom Provenge v porovnaní s mužmi liečenými placebom, rozdelených na úroveň PSA na začiatku Provenge. Rozdiel čistého prežitia (v mesiacoch) medzi pomstilom a placebo je uvedený naposledy.
PSA Level | ≤22 | 22-50 | 50-134 | > 134 |
|---|---|---|---|---|
Počet pacientov | 128 | 128 | 128 | 128 |
Prevencia | 41.3 | 27.1 | 20.4 | 18.4 |
Pla cebo | 28.3 | 20.1 | 15.0 | 15.6 |
Rozdiel v prežití | 13.0 | 7.1 | 5.4 | 2.8 |
Ako ukazuje tabuľka, pre všetky skupiny liečené Provenge existovala výhoda prežitia v porovnaní s placebom liečenými mužmi. Množstvo zlepšenia prežitia však bolo najväčšie u mužov, ktorí začali Provenge, keď bol PSA najnižší. Muži, ktorí začali pomstiť, keď ich PSA pod 22 rokov, žili o 13 mesiacov dlhšie ako muži v podobnom štádiu, ktorí boli liečení placebom. Muži vo veľmi pokročilom štádiu s hladinami PSA nad 134 rokov žili len o niekoľko mesiacov dlhšie ako muži, ktorí dostávali placebo.
prihláška
Naysayers spochybňujú účinnosť Provenge z iného dôvodu. Väčšina typov účinnej liečby prostaty, ako je hormonálna liečba a chemoterapia, spôsobuje pokles hladín PSA. Ale s Provengeom to zvyčajne nie je. Ľudia sa preto čudujú, ako môže Provenge predĺžiť prežitie?
Zabúdajú na to, že účinnosť štandardných terapií rakoviny prostaty, ako je chemoterapia a hormonálna blokáda, je udržiavaná len nepretržitou aplikáciou. Po zastavení liečby prestanú prerušiť účinky rakoviny a rastie rakovina.
Imunitný systém na druhej strane, akonáhle je aktivovaný, má pretrvávajúci pretrvávajúci účinok. Preto aj v prípade, že Provenge spôsobuje len minimálnu retardáciu progresie ochorenia, pretože účinok je spojitý, existuje kumulatívny účinok po zvyšok života pacienta. A čím dlhšie žije človek, tým vyššia je veľkosť prínosu.
Sledovanie metastáz rakoviny
Na základe údajov uvedených v tabuľke sa logicky dospelo k záveru, že Provenge by sa mal začať okamžite u každého človeka, u ktorého bola diagnostikovaná klinicky významná rakovina prostaty . Bohužiaľ, poisťovne pokrývajú iba liečbu Provenge po tom, ako muži vyvinú rezistenciu voči hormonom (Lupron) a rakovinové metastázy. Pretože vo väčšine prípadov dochádza k rezistencii hormónov pred metastázami, muži s relapsom rakoviny prostaty, ktorí kontrolujú ich PSA s Lupronom, by mali byť na pozore akéhokoľvek nárastu PSA. Hormonálna rezistencia je definovaná ako nárast PSA, pokiaľ ide o Lupron alebo ľubovoľnú liekovú formu Lupron.
Pri prvom náznaku, že PSA začína rásť, muži by mali začať intenzívne hľadanie metastáz. V súčasnosti sú PET skeny najlepším spôsobom na nájdenie metastáz, zatiaľ čo PSA je stále v pomerne malom rozsahu, povedzme pod 2. Existuje množstvo rôznych typov PET vyšetrení, ktoré je potrebné zvážiť s použitím: F18 kostných skenov, Axmin, C11 acetát, C11 cholín alebo Gallium68 PSMA. Ak sa pri týchto vyšetreniach najskôr nedosiahne detekcia metastatického ochorenia, mali by sa opakovať najmenej každých šesť mesiacov, až kým sa nenastane metastatické ochorenie, po ktorom sa má Provenge okamžite začať.
Iný typ imunoterapie
Za posledných 30 rokov sa mnohé pokusy o využitie imunitného systému zlyhali. Začíname sa dozvedieť, že tieto poruchy sú spôsobené nadmernou aktivitou regulačnej zložky imunitného systému. Kedykoľvek telo generuje akúkoľvek novú imunitnú aktivitu, samotná aktivita stimuluje samoreguláciu, aby potlačila narastajúcu imunitnú odpoveď. To má zabrániť vzniku deštruktívnych imunitných ochorení, ako je lupus, reumatoidná artritída alebo roztrúsená skleróza.
Teraz sa vedci dozvedeli, že rakovinové bunky využívajú túto regulačnú zložku imunitného systému tým, že vyrábajú imunitné supresívne hormóny. Tieto hormóny upokojujú imunitný systém do spánku, čím umožňujú rakovinové bunky proliferovať tým, že udržiavajú vrahovité T bunky v zátoke. Regulačné bunky, Treg bunky, sú v istom zmysle "unesené" a používané ako štít, aby zmiernili protirakovinovú aktivitu nášho imunitného systému. Táto neschopnosť imunitného systému napadnúť rakovinu nie je spôsobená imunitnou slabosťou; skôr je to potlačenie imunity zo zvýšenej regulačnej aktivity vyvolanej rakovinovými bunkami. S týmto novým chápaním boli navrhnuté konkrétne farmaceutické prípravky na kompenzáciu tohto problému.
Yervoy je taký liek, ktorý je schválený FDA na liečbu melanómu. Yervoy funguje blokovaním CTLA-4, regulačného "prepínača" na povrchu buniek Treg. Keď je tento prepínač "zapnutý", regulačná aktivita sa zvyšuje a imunitný systém je potlačený. Keď Yervoy prepne CTLA-4 "off", inhibičný účinok Treg buniek je potlačený a čistý účinok je posilnená aktivita imunitného systému.
Počiatočný výskum, ktorý hodnotí Yervoy u mužov s rakovinou prostaty, sľubuje, najmä v kombinácii so žiarením (pozri nižšie). Avšak najnovšie štúdie naznačujú, že ďalšie lieky blokujúce reguláciu nazývané Keytruda môžu fungovať lepšie.
Keytruda blokuje iný regulačný prepínač nazývaný PD-1. Predbežné štúdie u pacientov s rakovinou prostaty naznačujú, že Keytruda môže vyvolať väčší protinádorový účinok ako Yervoy a spôsobiť menej vedľajších účinkov pri bootovaní. Ak sa tieto predbežné zistenia s Keytrudom potvrdia, kombinácia s liekom Keytruda plus Provenge by mohla byť dobrým spôsobom, ako ďalej podporiť protinádorovú aktivitu imunitného systému.
Abskopálny efekt
Radiačné pôsobenie, zamerané na metastatický nádor detegovaný skenovaním, je ďalším potenciálnym spôsobom, ako stimulovať imunitný systém prostredníctvom procesu, ktorý sa nazýva Abscopal efekt. Keď lúč radiačného žiarenia poškodí nádorové bunky, bunky nášho imunitného systému sa priblížia k umierajúcemu nádoru a odstránia zvyšné bunkové úlomky. Abskopálny účinok teda spočíva v tom, že imunitné bunky najprv identifikujú nádorovo špecifické molekuly na umierajúcich nádorových bunkách a potom lovia rakovinové bunky v iných častiach tela použitím rovnakých nádorovo špecifických molekúl ako cieľov.
Existuje niekoľko atraktívnych aspektov imunoterapie vyvolanej žiarením:
- Pri selektívnom a zručnom podávaní neexistujú žiadne vedľajšie účinky.
- Zaobchádzanie je kryté všetkými formami poistenia.
- Ožiarenie je zvyčajne dostatočne silné na to, aby eliminovalo cieľový nádor.
- Je ľahké kombinovať bodové žiarenie s Provenge, Keytruda alebo oboma.
Slovo z
Naše porozumenie imunitnej terapii pre rakovinu prostaty rýchlo pokračuje, ale stále je ešte v plienkach. Napriek tomu je vzrušujúce si uvedomiť, že máme k dispozícii niekoľko účinných nástrojov. Výzvou do budúcnosti je poučenie o tom, ako možno tieto nové nástroje optimálne využiť buď sami, alebo v kombinácii. Udržiavajte otvorený rozhovor s lekárom o možnostiach imunoterapie, aby ste zistili, či sú pre vás to pravé.
> Zdroje:
> Higano, Celestia S. "Sipuleucel-T: autológna bunková imunoterapia pre metastatický kastračný karcinóm prostaty". In Drug Management of Cancer Prostate , str. 321-328. Springer New York, 2010.
> Kantoff, Philip W., Celestia S. Higano, Neal D. Shore, E. Roy Berger, Eric J. Malý, David F. Penson, Charles H. Redfern a kol. "Imunoterapia Sipuleucel-T pre rakovinu prostaty odolnú voči kastrácii." New England Journal of Medicine 363, č. 5 (2010): 411-422.
> Lipson, Evan J., Patrick M. Forde, Hans-Joerg Hammers, Leisha A. Emens, Janis M. Taube a Suzanne L. Topalian. "Antagonisty PD-1 a PD-L1 pri liečbe rakoviny." V seminároch v onkológii , vol. 42, č. 4, s. 587-600. WB Saunders, 2015.
> Silvestri, Ida, Susanna Cattarino, Sabrina Giantali, Cristina Nazzari, Giulia Collalti a Alessandro Sciarra. "Perspektíva imunoterapie rakoviny prostaty." Rakoviny 8, č. 7 (2016): 64.