Inhibítory PCSK9 ukazujú sľub, ale potrebujeme oveľa viac informácií
Nová trieda anticholesterolových liekov - inhibítorov PCSK9 - vytvára veľa kazov v kardiologickej komunite a rôzne správy naznačujú, že tieto nové lieky môžu byť skvelou alternatívou pre pacientov, ktorí majú ťažkosti s užívaním statínov . Prvé dva inhibítory PCSK9-Repatha (evolucumab) a Praluent (ali-komumab) boli schválené na použitie v roku 2015.
Inhibítory PCSK9 môžu skutočne predstavovať významný prielom v znižovaní hladiny cholesterolu.
Ich dlhodobá bezpečnosť a účinnosť však ešte nie sú úplne stanovené. To, a ich veľmi vysoké náklady, ponecháva väčšinu lekárov, ktorí si stále ešte stále nie sú istí svojim vlastným miestom v klinickej medicíne.
Ako fungujú inhibítory PCSK9?
Tieto lieky inhibujú cholesterolový regulátor nazývaný "proproteín konvertáza subtilizín / kexín 9" (PCSK9) v pečeni. Povrch pečeňových buniek obsahuje LDL receptory, ktoré viažu cirkulujúce častice LDL (ktoré obsahujú LDL cholesterol ) a odstraňujú ich z krvi. Obidve časti LDL a LDL receptory sa potom presúvajú do pečeňových buniek, kde sú častice LDL rozdelené. LDL receptory sa potom vrátia na povrch pečeňových buniek, kde môžu "zachytávať" viac častíc LDL.
PCSK9 je regulačný proteín, ktorý sa tiež viaže na LDL receptory. LDL receptory viazané PCSK9 nie sú recyklované späť na povrch bunky, ale sú rozdelené vnútri bunky.
Preto PCSK9 obmedzuje schopnosť pečene odstrániť LDL cholesterol z krvného riečiska. Inhibíciou PCSK9 tieto nové lieky účinne zlepšujú schopnosť pečene odstrániť LDL cholesterol a znižujú hladiny LDL v krvi.
Keď sa inhibítor PCSK9 pridáva k liečbe vysokými dávkami statínov, hladiny LDL cholesterolu sú bežne riadené pod 50 mg / dl a často až do 25 mg / dl alebo menej.
Inhibítory PCSK9
Keď bol regulačný proteín PCSK9 objavený na začiatku roka 2000, vedci okamžite zistili, že inhibícia tohto proteínu by mala viesť k podstatne zníženej hladine LDL cholesterolu. Drogové spoločnosti sa okamžite spustili do závodu na vývoj inhibítorov PCSK9.
Je pozoruhodné, že dve z týchto liekov boli vyvinuté a testované v klinických štúdiách: evolucumab (Repatha, vyvinutý spoločnosťou Amgen) a alıkorumab (Praluent, vyvinutý spoločnosťou Sanofi a Regeneron). Obidva tieto lieky sú monoklonálne protilátky , ktoré sú navrhnuté tak, aby mali účinok iba na PCSK9 a (teoreticky, aspoň) nikde inde. Obidva sa podávajú subkutánnou injekciou (ako je inzulínová terapia) a podávajú sa raz alebo dvakrát mesačne.
Klinické skúšky s inhibítormi PCSK9
Včasné klinické štúdie sa uskutočnili s evolucumabom (štúdie OSLER) as alikumababom (štúdie ODYSSEY), ktoré boli určené na posúdenie bezpečnosti a znášanlivosti týchto nových liekov.
V týchto štúdiách dostalo viac ako 4500 pacientov, u ktorých sa hladina cholesterolu ťažko liečila, jeden alebo druhý z týchto liekov. Pacienti boli randomizovaní tak, aby dostávali buď inhibítor PCSK9 spolu so statinovým liekom, alebo samotným statínovým liekom . Upozorňujeme, že žiadni pacienti neboli liečení len s inhibítorom PCSK9.
Všetci účastníci štúdie dostávali statíny.
Výsledky vo všetkých týchto štúdiách boli podobné - LDL cholesterol bol znížený u pacientov, ktorí dostávali inhibítor PCSK9 o približne 60 percent, v porovnaní s kontrolnými skupinami liečenými samotným statínom. Tieto skoré štúdie neboli špeciálne navrhnuté na meranie zlepšenia kardiovaskulárnych výsledkov, ale pozorované výsledky u ľudí randomizovaných na získanie inhibítora PCSK9 vyzerali sľubne.
Koncom roka 2016 štúdia GLAGOV ukázala, že u 968 osôb s ochorením srdcového tepu (CAD), ktorí boli randomizovaní na liečbu buď evolokumabom a statínom alebo samotným statínom, pacienti užívajúci evolokumab mali v priemere 1% zníženie objemu ich aterosklerotických plakov - celkom priaznivý výsledok.
Prvá hlavná štúdia určená na hodnotenie klinických výsledkov inhibítora PCSK9, štúdia FOURIER, bola publikovaná začiatkom roka 2017. Táto veľká štúdia zaevidovala viac ako 27 000 ľudí s CAD a opäť ich randomizovala na získanie evolokumabu a statínu v porovnaní so samotným statínom. Po priemernej sledovacej dobe 22 mesiacov boli klinické výsledky v skupine s evolokumabom štatisticky významne zlepšené, hoci len v miernom rozsahu. Konkrétne sa riziko srdcového infarktu znížilo o 1,5 percentuálneho bodu, riziko invazívnej liečby o 1,5 percenta a riziko mozgovej príhody o 0,4 percenta. Incidencia úmrtia nebola výrazne znížená. Zatiaľ čo je pravdepodobné, že rozsah klinického prínosu sa zlepší s dlhšími sledovacími časmi, dokazovanie s istotou, že to je prípad, bude trvať ešte niekoľko rokov.
Nežiaduce účinky s inhibítormi PCSK9
V klinických štúdiách s inhibítormi PCSK9 mala väčšina pacientov aspoň niektoré vedľajšie účinky - hlavne kožné reakcie v mieste vpichu, ale nežiaduce reakcie zahŕňali aj bolesť svalov (podobne ako svalové vedľajšie účinky statínov ) a neurokognitívne problémy (konkrétne amnézia a zhoršenie pamäte). V počiatočných štúdiách sa tento vedľajší účinok pozoroval u približne 1 percenta pacientov randomizovaných na inhibítor PCSK9.
Výskyt kognitívnych problémov , aj keď nízky, vyvolal niektoré varovné vlajky. V čiastkovej štúdii štúdie FOURIER neboli žiadne významné rozdiely v kognitívnej funkcii medzi ľuďmi, ktorí dostávali evolokumab plus statín, v porovnaní s ľuďmi užívajúcimi samotný statín. Avšak otázka zostáva, či hladina cholesterolu na veľmi nízke hladiny po dlhú dobu môže zvýšiť riziko kognitívneho poklesu, bez ohľadu na to, aké drogy sú používané. Opätovne je potrebné dlhodobejšie sledovanie, aby sme lepšie zvládli túto dôležitú otázku.
Inhibítory PCSK9 v perspektíve
Inhibítory PCSK9 sa môžu naozaj ukázať ako významný prielom pri liečbe cholesterolu a pri znižovaní kardiovaskulárneho rizika. Avšak napriek všetkému nadšeniu, ktoré vyjadrili mnohí kardiológovia, by sme teraz mali udržať veci v správnej perspektíve.
Po prvé , zatiaľ čo kardiovaskulárne výsledky s týmito novými liekmi sa zdajú byť významne zlepšené (v relatívne krátkodobých štúdiách), doterajší stupeň zlepšenia nie je veľmi veľký. Dlhodobejšie sledovanie bude potrebné na to, aby sme skutočne zistili, aký veľký prínos majú tieto lieky - a najmä, či nakoniec poskytnú dlhodobý úžitok z úmrtnosti.
Po druhé , ako všetky moderné "dizajnérske lieky" (drogy šité na mieru pre špecifický molekulárny cieľ), inhibítory PCSK9 sú veľmi, veľmi drahé. Ich použitie, prinajmenšom v počiatočných rokoch, bude takmer určite obmedzené na ľudí, ktorí sú vystavení veľmi vysokému riziku a ktorých riziko nemožno podstatne znížiť statínmi, ako sú ľudia s rodinnou hypercholesterolémiou .
Po tretie , zatiaľ čo sa o týchto liekoch hovorí ako o náhradu za terapiu statínom, mali by sme pozorne poznamenať, že doterajšie klinické skúšky ich používali okrem statínov a nie namiesto statínov. Takže nemáme žiadne klinické údaje, ktoré by nám mohli povedať, či sa môžu ukázať ako životaschopné náhrady statínov.
Po štvrté , zatiaľ čo bezpečnostný profil liekov PCSK9 doteraz vyzerá sľubne, zostávajú otvorené otázky; a najmä to, či môže byť cholesterol na veľmi nízke hladiny počas dlhého časového obdobia aspoň čiastočne kontraproduktívne, najmä pokiaľ ide o kognitívne funkcie.
> Zdroje:
> Nicholls SJ, Puri R, Anderson T a kol. Účinok Evolocumabu na progresiu koronárnej choroby u pacientov liečených statínom. GLAGOV randomizovaná klinická štúdia. JAMA 2016. DOI: 10.1001 / jama.2016.16951
Robinson JG, Farnier M, Krempf M a kol. Účinnosť a bezpečnosť Alirocumabu pri znižovaní lipidov a kardiovaskulárnych príhod. N Engl J Med 2015; DOI: 10,1056 / NEJMoa501031.
> Sabatine MS, Giugliano RP, Keech AC a kol. Evolokumab a klinické výsledky u pacientov s kardiovaskulárnou chorobou. N Engl J Med 2017; DOI: 10,1056 / NEJMoa1615664.
Sabatine MS, Guigliano RP, Wiviott SD a kol. Účinnosť a bezpečnosť Evolocumabu pri znižovaní lipidov a kardiovaskulárnych príhod. N Engl J Med 2015; DOI: 10,1056 / NEJMoa1500858.
> Kameň NJ, Lloyd-Jones DM. Zníženie LDL cholesterolu je dobré, ale ako a v koho? N Engl J Med 2015; DOI: 10,1056 / NEJM1502192.