V polovici roku 2017 Merck oznámila priaznivé výsledky s ich skúškou REVEAL, kľúčovou štúdiou s experimentálnym liekom anacetrapib. Anacetrapib je určený na zvýšenie hladín HDL cholesterolu ("dobrý" cholesterol). V tlačovej správe spoločnosti Merck sa uvádza, že pri pridávaní k liečbe statínom anacetrapib výrazne znížil výskyt kardiovaskulárnych príhod u pacientov, ktorí mali zvýšené riziko srdcových ochorení .
Oznámenie bolo veľkým prekvapením pre väčšinu kardiológov.
Prečo prekvapenie?
Anacetrapib je inhibítor prenosu esterov cholesterolu (CETP), trieda liekov špeciálne navrhnutá na výrazné zvýšenie krvných hladín HDL cholesterolu. Vzhľadom na to, že zvýšené hladiny HDL cholesterolu sú už dlho spojené so zníženým kardiovaskulárnym rizikom, odborníci dlho verili, že lieky, ktoré inhibovali CETP, sa ukážu ako veľmi prospešné u ľudí s vysokým kardiovaskulárnym rizikom.
Preto od deväťdesiatych rokov minulého storočia rôzne farmaceutické spoločnosti strávili miliárd dolárov a vyvíjali a testovali niekoľko inhibítorov CETP. Kardiovaskulárni odborníci a investori sa takmer jednomyseľne domnievali, že najmenej niekoľko inhibítorov CETP by sa stalo trhákom.
To sa tak nestalo. V skutočnosti niekoľko rokov pred oznámením spoločnosti Merck v roku 2017 sa inhibítory CETP všeobecne považovali za jednu z najdrahších "bustov" vo farmaceutickej histórii.
Dokonca aj s predbežným vyhlásením spoločnosti Merck o úspechu s anacetrapirom zostáva veľa odborníkov skeptický, že inhibítory CETP vo všeobecnosti alebo anacetrapib budú mať v značnej miere pozitívny vplyv na životy ľudí alebo na zisky farmaceutických spoločností.
Stručná história inhibítorov CETP
Inhibícia enzýmu CETP sa stala atraktívnym cieľom pre výrobcov liekov v deväťdesiatych rokoch, keď sa zistili, že hlodavce, ktorým chýba CETP, mali vysoké hladiny HDL a odolnosť voči ateroskleróze .
Čoskoro potom (hneď ako ich výskumníci začali hľadať) bolo identifikovaných aj niekoľko ľudí, ktorí mali mutácie v géne CETP, ktoré sa ukázali byť spojené s vysokými hladinami HDL a výrazne zníženým rizikom koronárnych artériových ochorení (CAD) .
Dôsledok bol zrejmý: Jednoducho navrhujte lieky, ktoré inhibujú CETP, a zvýšite hladiny HDL a tým znížite kardiovaskulárne ochorenia. S veľkým úsilím a na veľké náklady niekoľko farmaceutických spoločností spustilo hlavné programy. A do polovice roka 2000 sa začalo klinické testovanie s niekoľkými sľubnými inhibítormi CETP, veľkým fanfárom a nadšeným počítaním pre-vyliahnutých kurčiat.
Takže prekvapenie bolo skutočné, keď boli výsledky klinických štúdií s inhibítormi CETP viac ako desať rokov (skôr) sklamaním.
Prvým liekom, ktorý zlyhal, bol torcetrapib (Pfizer) v roku 2006. V štúdii ILLUMINATE boli ľudia z vysokorizikovej populácie randomizovaní na získanie buď torcetrapibu alebo placeba (spolu so statínom). Zdá sa, že inhibítor CETP robil to, čo všetci chceli: ľudia užívajúci torcetrapib mali 72% zvýšenie hladín HDL a 24% pokles LDL cholesterolu - tak sa očakávalo veľké zníženie kardiovaskulárnych príhod.
Avšak, opak sa stalo. Na konci štúdie ľudia randomizovaní na liečbu torcetrapibom mali v skutočnosti 25-percentný nárast kardiovaskulárnych príhod a 58-percentný nárast úmrtí. Pfizer rýchlo opustil torcetrapib.
Experti vyjadrili rozšírené prekvapenie nad týmto negatívnym výsledkom. Prekvapenie sa v nasledujúcich rokoch obrátilo na rezignáciu, keďže iné vyvíjané inhibítory CETP tiež nedokázali zlepšiť výsledky napriek tomu, že spôsobili veľmi veľké zvýšenie HDL cholesterolu.
V roku 2012 Hoffman-La Roche zastavil vývoj svojho inhibítora CETP, dalcetrapib, keď predbežná analýza ich veľkého klinického skúšania nepreukázala klinický prínos.
A v roku 2015 Eli Lilly zastavil vývoj evacetrapibu z rovnakého dôvodu.
Do roku 2015 takmer všetci verili, že sledovanie inhibítorov CETP sa stalo slepou uličkou. Merck skutočne zvažoval zastavenie skúšky REVEAL s anacetrapibom v tom čase, ale nakoniec sa rozhodol pokračovať.
V čase, keď Merck uskutočnil svoje oznámenie v júni 2017, sa ukázalo, že to bolo prekvapenie, zdá sa, že úspech inhibítora CETP, nie jeho zlyhania.
Buď tak, nikto by nemal byť prekvapený
Ak by sme sa mali podrobne pozrieť na to, čo je známe o HDL lipoproteínoch a CETP, "prekvapivé" výsledky, ktoré sa objavili pri rôznych inhibítoroch CETP, by neboli tak prekvapením.
Ukazuje sa, že účinky enzýmu CETP sú veľmi zložité a majú rôzne účinky nielen na HDL cholesterol, ale aj na LDL cholesterol a na ďalšie aspekty metabolizmu lipidov. Vzhľadom na túto zložitosť nemožno pred očakávaním predpovedať, aký účinok má zníženie enzýmu CETP na klinické výsledky. Vedecká literatúra v skutočnosti poskytuje dostatok dôkazov, že inhibícia CETP môže za určitých okolností zhoršiť situáciu.
Napríklad zatiaľ čo (ako sme už uviedli) niektorí ľudia s genetickým znížením aktivity CETP majú vysoké hladiny HDL a znížené riziko kardiovaskulárnych ochorení, ukáže sa, že iní, ktorí majú odlišné genetické zníženie CETP, majú vysoké HDL hladiny ale zvýšené riziko srdcových ochorení. Zdá sa, že enzým CETP môže niekedy podporovať a niekedy chrániť pred zrýchlenou aterosklerózou v závislosti od genetického profilu človeka, metabolického stavu a pravdepodobne aj iných faktorov.
Na ilustráciu tohto problému sa ukázalo, že výskumníci identifikovali podskupinu ľudí z klinického skúšania ILLUMINATE, ktorí mali určitý genetický profil, u ktorých torcetrapib znižoval kardiovaskulárne riziko (aj napriek tomu, že tento liek zhoršil výsledky v celkovej populácii). Možno úspešné použitie inhibítorov CETP bude vyžadovať starostlivý výber pacientov s použitím genetického a / alebo metabolického profilovania.
Ide o to, že úspech alebo neúspech inhibície CETP je zložitý a multifaktorový a každý, ktorý tvrdí, že je "prekvapený" klinickými výsledkami s ktorýmkoľvek z týchto liekov, pravdepodobne nerozumie tomu, ako komplikovaný sa tento problém prejavuje.
Bude Anacetrapib ukázať ako veľkú úlohu?
V štúdii REVEAL bolo randomizovaných viac ako 30 000 ľudí s aterosklerotickým vaskulárnym ochorením, ktorí dostávali buď anacetrapib a vysoký dávku atorvastatínu alebo samotného atoravstatínu. Po štyroch rokoch došlo k 9% zníženiu kardiovaskulárneho rizika u pacientov užívajúcich anacetrapib. Výsledok meraný v štúdii REVEAL bol zložený z úmrtia na CAD, srdcový záchvat a požiadavku na revaskularizáciu koronárnych artérií (to znamená, bypass a / alebo stent ). Celková úmrtnosť sa však neznížila.
V tlačovej správe Merck uviedol, že "zváži, či bude podávať" na schválenie s FDA. Táto zjavná zdržanlivosť je nezvyčajná pre tlačovú správu o liekoch, ktorá oznamuje úspešné klinické skúšanie. Je pravdepodobné, že tiché potvrdenie, že rozsah prínosu anacetrapiva je trochu okrajový, prinajmenšom v porovnaní s neznámymi rizikami dlhodobej liečby týmto liekom.
Anacetrapib sa dlhodobo uchováva v tukových bunkách, a preto zostáva dlhodobo v tele. To by mohlo byť hlavným problémom, ak by sa nakoniec objavila zriedkavá, ale závažná toxicita. Tento faktor je ten, ktorý spoločnosť bude musieť "zvážiť", keď sa rozhodne, či sa posunie ďalej.
Zdá sa teda sporné, že spoločnosť Merck očakáva od tejto drogy veľké veci a zdá sa, že je nepravdepodobné, že sa anacetrapib konečne stane blokujúcim inhibítorom CETP, ktorý ktokoľvek očakával.
Teraz sa zdá, že je pravdepodobnejšie, že anacetrapib sa môže stať niečím špeciálnym prostriedkom pri liečbe kardiovaskulárneho rizika.
Slovo z
Oznámenie spoločnosti Merck o úspešnom výsledku v klinickom skúšaní s inhibítorom CETP anacetrapibom, hoci je povzbudzujúce, by sa malo v tomto čase obozretne posudzovať.
Vzhľadom na neuspokojivú históriu iných inhibítorov CETP, niektoré zvláštnosti tejto konkrétnej drogy a skutočnosť, že samotný Merck sa zdá byť nerozhodnutý o lieku, nemali by sme byť v tomto bode príliš rozrušení o anacetrapipe ako dôležitom novom spôsobe zníženia kardiovaskulárneho rizika ,
> Zdroje:
> Kosmas CE, DeJesus E, Rosario D a kol. Inhibícia CETP: minulé neúspechy a budúce nádeje. Klinická medicína: kardiológia 2016: 10 37-42 doi: 10.4137 / CMC.S32667.
> Spolupracujúca skupina HPS3-TIMI55-REVEAL. Účinky Anacetrapibu u pacientov s aterosklerotickou vaskulárnou chorobou (REVEAL). N Engl J Med 2017; dva: 10.1056 / HEJMoa170664.