Pochopenie reorganizácie génu ROS1 v rakovine pľúc bez malých buniek
Preskupenie ROS1 je abnormalita v chromozóme, ktorá sa môže vyskytnúť v rakovinových bunkách, ako sú bunky rakoviny pľúc. Chromozómy - a gény, ktoré tvoria naše chromozómy - prinášajú kód o veciach, ako je farba očí. Tiež kódujú (fungujú ako návrh) proteíny, ktoré regulujú rast a delenie buniek. Keď je jeden z týchto génov alebo chromozómov poškodený, zmutovaný alebo preorganizovaný, kódujú abnormálny proteín, ktorý potom môže vykonávať abnormálne funkcie, ako je stimulácia rastu rakoviny.
Spôsob myslenia na gén je predstaviť si rad písmen, ktoré vysvetľujú slová. Keď sa tieto písmená zmiešajú, tieto slová sú zlé. Ak sú gény na chromozóme preskupené do rôznych vzorov, slová sa taktiež zhoršujú. Ak počujete výraz "génová translokácia", jednoducho to znamená, že písmená génu ROS1 sú abnormálne pripojené k inému génu, čo opäť vedie k zmiešaniu v tom, čo písmená "kúzlo".
Znovu usporiadanie génu ROS1
Nie všetky génové mutácie a preskupenia sú rovnaké. Niektorý kód pre proteíny, ktoré pôsobia ako vodiči. Rópový gén kódujúci proteín, ktorý funguje ako vodič, je ten, ktorý dokáže spustiť show, pokiaľ ide o bunkový rast a rozdelenie. Keď sa gén preorientuje, abnormálny proteín môže viesť k abnormálnemu rastu a rozdeleniu bunky.
Tento proteín je jedným z mnohých proteínov (enzýmov) známych ako tyrozín kinázy. Tieto proteíny posielajú signály do centra rastu buniek, čo vedie k tomu, kedy sa má rozdeliť a rozmnožovať.
Zmeny ROS1 sa doteraz objavili len u ľudí s nemalobunkovým karcinómom pľúc a takíto jedinci mali len adenokarcinóm pľúc . Nebol nájdený u ľudí, ktorí majú mutácie v prerozdelení EGFR alebo KRAS alebo ALK.
V porovnaní s inými formami rakoviny pľúc štúdia z roku 2015 zistila, že:
- Stredný vek ľudí s prestavením ROS1 bol 50,5. ( Stredný vek pre rakovinu pľúc vo všeobecnosti je 72.)
- V prípade žien to bolo o niečo častejšie, že 64,5% bolo ženy. (Rakovina pľúc u mužov je o niečo častejšia než u žien.)
- Vyššie percento - 67,7 percent - bolo nikdy nefajčiarov. (Rakovina pľúc sa vyskytuje u nefajčiarov, pričom najmenej 20% rakoviny pľúc u žien je u nefajčiarov.)
- Z ľudí s pľúcnym adenokarcinómom malo 3,1 percento prestavenie ROS1.
Zaujíma vás, či inhibítor tyrozínkinázy, ktorý funguje pri inom génovom prešmyku - rakovina pľúc s prestavením ALK alebo ALK-pozitívnym karcinómom pľúc - by pomohla zabrániť účinku abnormálneho proteínu produkovaného preskupeným génom ROS1? No, vedci sa pokúsili o lieky, ktoré boli úspešne použité pre ľudí s ALK-pozitívnym karcinómom pľúc. Prekvapivo to ešte viac pôsobilo na ROS1 pozitívny karcinóm pľúc.
Diagnostické testovanie
Existuje niekoľko spôsobov, ako môžu byť testované osoby s rakovinou pľúc, aby zistili, či majú prestavenie ROS1. Test sa uskutočňuje na vzorke tkaniva z pľúcnej biopsie alebo chirurgie rakoviny pľúc. Dúfame, že v budúcnosti bude testovanie k dispozícii prostredníctvom kvapalnej biopsie - test vykonaný na krvi, ktorý možno získať jednoduchým odberom krvi.
Skúšobné metódy zahŕňajú imunohistochémiu a fluorescenčnú in situ hybridizáciu (FISH). Prebiehajú štúdie na určenie najlepších metód testovania.
Pretože ľudia s prestaveniami ROS1 nemajú mutácie KRAS a EGFR alebo ALK prešmyknutia (prinajmenšom nie je to v súčasnosti vykonávané testovanie), testovanie sa zvyčajne vykonáva u ľudí, ktorí sú negatíva na tieto mutácie a preusporiadania. Môžete si vypočuť toto označenie ako "trojitý negatívny" nemalobunkový karcinóm pľúc, nemal by sa zamieňať s trojitým negatívnym karcinómom prsníka, ktorý je úplne odlišný. V jednej štúdii sa zistilo, že z pacientov, ktorí mali negatívny výsledok na KRAS a EGFR, bolo 25% pozitívnych na fúzny gén ALK alebo ROS1.
Predpokladá sa, že ktokoľvek s nemalobunkovým karcinómom pľúc, najmä pľúcnym adenokarcinómom, by mal mať genetické testovanie (molekulárne profilovanie) na pľúcnych nádoroch. Testovanie je obzvlášť dôležité pre mladých dospelých s rakovinou pľúc , ktorí majú vysoký výskyt liečiteľných mutácií a môžu dobre reagovať na niektoré z liekov v kategórii inhibítorov tyrozínkinázy. Okrem toho je veľmi dôležité, aby sa nefajčiarov vykonalo testovanie, pretože u nefajčiarov je vysoký výskyt mutácií a preskupení.
ROS1 pozitívny karcinóm pľúc
ROS1 pozitívny karcinóm pľúc je pľúcny nádor, ktorý testuje pozitívnu premenu génu ROS1, jednu zo známych "mutácií vodiča" nájdených pri rakovine pľúc. ROS1 pozitívny karcinóm pľúc predstavuje iba jedno percento až dve percentá rakoviny pľúc. Ale vzhľadom na to, aké je bežné rakoviny pľúc, stále reprezentuje mnoho ľudí s touto chorobou.
ROS1 preusporiadania boli najprv nájdené v glioblastómovom multiforme typu rakoviny mozgu a tiež sa našli v niektorých iných rakovinách, vrátane rakoviny vaječníkov, kolorektálneho karcinómu, rakoviny žalúdka a cholangiokarcinómu.
Je dôležité zdôrazniť, že typ prešmyku génu, o ktorom hovoríme, je získaná genetická zmena. Na rozdiel od niektorých genetických mutácií a preusporiadaní, s ktorými sa ľudia narodili, z ktorých niektoré môžu predisponovať ľudí k rakovine, prestavba génu ROS1 nie je prítomná od narodenia. Nemusíte sa obávať, že Vaše deti zdedia dedičstvo.
liečba
- Chirurgia - Pre ľudí s fázou I až stupeň IIIA môže byť operácia rakoviny pľúc možnosťou. Nie všetky nádory týchto štádií sú operabilné, ale ak sú, operácia môže ponúknuť šancu na vyliečenie.
- Chemoterapia - Okrem cielenej terapie sú niektoré chemoterapeutické látky tiež účinné pri ROS1 pozitívnych nádoroch. ROS1 pozitívna rakovina pľúc sa javí byť obzvlášť citlivá na chemoterapeutický liek Alimta (pemetrexed) s viac ako 50 percentami ľudí reagujúcich na liek v jednej štúdii.
- Cielené terapie -Xalkori (krizotinib) je inhibítor tyrozínkinázy, ktorý bol pôvodne schválený pre ALK-pozitívny karcinóm pľúc. Odporúča sa prvá línia - to znamená pred akoukoľvek ďalšou liečbou (aj keď sa môžu používať súčasne s inými liekmi), ako aj pre každého, kto má predtým liečbu tejto choroby. Tento liek bol schválený pre ALK-pozitívny karcinóm pľúc v roku 2013 a vytvoril vzrušenie neskôr, keď klinické štúdie fázy I s ľuďmi s rakovinou pľúc ROS1 reagovali ešte lepšie na liek. V týchto klinických štúdiách bol počet ľudí, ktorí reagovali na drogu, medzi 70 a 80 percentami. Počas apríla roku 2015 dostal liek prelomovú liečbu na liečbu ROS1 pozitívnej rakoviny pľúc. Loratinib bol schválený pre tých, ktorých rakovina pokročila na Xalkori. Ignyta (entretinib) nemá tendenciu pracovať u tých, pre ktorých Xalkori zlyhal, ale môže byť užitočný pre tých, ktorí majú metastázy mozgu.
- Klinické štúdie - iné lieky, najmä cielené terapie, sa skúmajú v klinických štúdiách u ľudí s ROS1 pozitívnym karcinómom pľúc. Niektoré z nich zahŕňajú Zykadiu (ceritinib), ďalší liek podobný krížotinibu, ktorý je schválený pre ALK-pozitívny karcinóm pľúc. Ďalšie lieky, ktoré sa skúmajú na pľúcne karcinómy pozitívne na prestavenie s ROS1, zahŕňajú Cometriq (kabozantinib) a iné. Ak sa chcete dozvedieť viac o klinických skúškach týkajúcich sa rakoviny pľúc, zvážte kontaktovanie bezplatnej klinickej skúšky, ktorá je dostupná pre všetkých pacientov s rakovinou pľúc.
Mozgové metastázy
ROS1 pozitívne pľúcne karcinómy sa príliš často šíria do mozgu. Odhaduje sa, že v priebehu prvých dvoch rokov liečby vyvinú mozgové metastázy 25 až 40 percent ľudí diagnostikovaných s nemalobunkovým karcinómom pľúc.
Bohužiaľ, Xalkori (krizotinib) nefunguje veľmi dobre na mozgové metastázy u ľudí s ROS1 pozitívnym karcinómom pľúc. Tento liek, toľko, neprekračuje hematoencefalickú bariéru veľmi dobre. Krvno-mozgová bariéra je kontrolný systém špecializovaných membrán, ktoré zabraňujú vnikaniu toxínov (rovnako ako chemoterapeutických liekov) do citlivého prostredia mozgu.
Radiačná liečba metastáz do mozgu u ľudí s rakovinou pľúc môže fungovať pomerne dobre. A bolo zistené, že ľudia s prestavením ROS1 majú nádory, ktoré môžu byť obzvlášť citlivé na tieto liečby. Žiarenie môže byť uvedené niekoľkými rôznymi spôsobmi:
- Stereotaktická rádioterapia - V tomto prístupe, ktorý môžete počuť nazývaný "cyberknife" alebo gama nôž, je ožarovanie dodávané na lokalizované miesta v mozgu.
- Celá mozgová rádioterapia - S celkovou mozgovou ožarovacou terapiou sa celý mozog liečí žiarením.
Voľba medzi týmito dvoma spôsobmi liečby je oblasťou diskusie. Stereotaktická rádioterapia - pretože liečí len malú časť mozgu - má menej vedľajších účinkov. Napriek tomu celá mozgová rádioterapia môže zmierniť pravdepodobnosť opakovaných mozgových metastáz - čo je veľmi časté u ľudí, ktorí už mali mozgové metastázy.
V tomto rozhodnutí zohráva úlohu aj počet "spotov". Ľudia, ktorí majú niekoľko až troch alebo štyroch metastáz - sú ľahšie liečení stereotaktickou metódou ako tí, ktorí majú viac metastáz.
Drogová rezistencia
Väčšina ľudí sa nakoniec stáva rezistentnými na Xalkori (krizotinib) kvôli novým získaným mutáciám. Nový liek v tejto kategórii, Cometriq (kabozantinib), sa javí ako veľmi sľubný v počiatočných štúdiách. Zdá sa, že je schopná prekonať rezistenciu týchto sekundárnych mutácií v raných štúdiách.
Upozornenie týkajúce sa vitamínu E a krizotinibu
Štúdie v rokoch 2017 a 2018 naznačujú, že zložka vitamínu E nazývaná a-tokoferol môže značne znížiť účinnosť krizotinibu. Keďže väčšina doplnkov vitamínu E, ako aj vitamínov obsahujúcich vitamín E sú čiastočne alebo prevažne a-tokoferol, tieto doplnky sa majú vyhnúť, ak ich výslovne predpísal váš onkológ.
prognóza
ROS1 pozitívne karcinómy pľúc majú tendenciu byť agresívne a rastú a šíria pomerne rýchlo, ale reagujú takmer bezprecedentne na cielenú liečbu. Keďže liečba bola nedávno schválená, je ťažké zistiť, čo bude priemerná dĺžka života človeka. Doterajšie reakcie sú však povzbudivé.
V jednej štúdii priemerná doba, počas ktorej Xalkori pracovala (čas, po ktorom prestala pracovať pre polovicu ľudí, ale pokračovala v práci na druhej polovici) bola 17 mesiacov; väčšina liečených ľudí reagovala na liek.
Dúfame, že keď sa ľudia stanú rezistentnými voči tomuto lieku, že iní budú k dispozícii, schválení alebo v klinických skúškach, ktoré potom môžu nahradiť lieky, ktoré prestali pracovať. Ako bolo poznamenané, existujú náznaky, že to môže byť tento prípad.
V blízkej budúcnosti dúfame, že rakovina pľúc s týmito mutáciami a prestaveniami sa bude liečiť viac ako chronická choroba, ako napríklad spôsob liečby cukrovky. Dokonca aj vtedy, keď rakovina ešte nie je vyliečiteľná, bude to dúfajme kontrolovateľné.
Podpora a komunita
Uskutočnila sa úžasná skupina ľudí s ROS1 pozitívnym karcinómom pľúc. ROS1Ders pripojili k urýchleniu výskumu liečby ROS1 pozitívnych nádorov. Keďže ide o pomerne neobvyklý molekulárny profil nádoru, mnohí komunitní onkológovia nie sú oboznámení s najnovšími dostupnými výskummi a klinickými skúškami. Na svojich stránkach majú odkazy na špičkových lekárov a výskumných pracovníkov, ktorí skúmajú pozitívny karcinóm pľúc ROS1 v prípade, že si váš lekár chce poradiť s niekým v srdci výskumu. Globálna iniciatíva ROS1 je partnerstvo, ktoré spája výskumníkov, pacientov, opatrovateľov a lekárov na celom svete s cieľom zlepšiť výsledky pacientov a urýchliť výskum.
Slovo z
Nikto by nemal prechádzať rakovinou pľúc sám. Ak je váš blízky diagnostikovaný s rakovinou pľúc, pozrite sa na tieto myšlienky o tom, kedy váš blízky má rakovinu pľúc .
Zapojenie sa do komunity s rakovinou pľúc môže byť veľmi užitočné, a to aj pre tých, ktorí obyčajne vyhýbajú skupinám. Keďže ROS1 pozitívna rakovina pľúc je dosť nezvyčajná, je nepravdepodobné, že by ste našli veľa ľudí vo vašej komunite, ktorí majú rovnaké fyzické a emocionálne problémy ako vy.
V roku 2015 na stretnutí LUNGevity HOPE vytvorila skupina, ktorá sa skladá výlučne z ľudí, ktorí čelia ROS1 pozitívnemu rakovinu pľúc. Je to vzrušujúca éra pre ľudí s rakovinou pľúc, pretože pacienti pracujú vedľa seba s lekármi nielen na to, aby pochopili svoju chorobu, ale aby poskytli vstupy na výskum, ktorý je ešte potrebné urobiť.
zdroj:
Davare, M., Saborowski, A., Eide, C. a kol. Foretinib je silný inhibítor onkogénnych fúznych proteínov ROS1. Zborník Národnej akadémie vied Spojených štátov amerických . 2013. 110 (48): 19519-24.
Drilon, A., Somwar, R., Wagner, J. a kol. Nová protilátka odolná proti krizotinibu, ktorá reaguje na liečbu s karbozantinibom u pacienta s prestaveným ROS1 karcinómom pľúc. Klinický výskum rakoviny . 2015 Dec 16.
Katayama, R., Kobayashi, Y., Friboulet, L. a kol. Cabozantinib prekonáva rezistenciu na krezozinib v rakovine pozitívnej na ROS1. Klinický výskum rakoviny . 2015. 21 (1): 166-74.
Lukas, R., Hasan, Y., Nicholas, M. a R. Salgia. ROS1 reorganizované mozgové metastázy nemalobunkového karcinómu pľúc reagujú na rádioterapiu s nízkou dávkou. Journal of Clinical Neuroscience . 2015. 22 (12): 1978-9.
Mazieres, J., Zalcman, G., Crino, L. a kol. Liečba crizotinibom pre pokročilý pľúcny adenokarcinóm a preskupenie ROS1: výsledky z kohorty EUROS1. Journal of Clinical Oncology . 2015. 33 (9): 992-9.
Sequist, L a J. Neal. Osobná genotypová terapia pre pokročilý nemalobunkový karcinóm pľúc. Aktuálny. 16-01-12.
Shaw, A., Ou, S., Bang, Y. a kol. Krizotinib v ROS-1 reorganizovanej nemalobunkovej pľúcnej rakovine. New England Journal of Medicine . 2014. 371 (21): 1963-71.
Solomon, B. Validácia reorganizácie ROS1 ako terapeutického cieľa pri rakovine pľúc bez malých buniek. Journal of Clinical Oncology . 9. februára 2015.
Uchihara, Y., Kidokoro, T., Tago, K. a kol. Hlavná zložka vitamínu E a-tokoferol inhibuje protinádorovú aktivitu krížotinibu proti bunkám transformovaným pomocou EML4-ALK. European Journal of Pharmacology . 2018 Feb 11. (Epub pred tlačou).