EML4-ALK v rakovine pľúc a úlohe krizotinibu
Ak Vám Váš lekár povedal, že máte prestavbu ALK alebo ALK-pozitívny karcinóm pľúc, môžete mať pocit, že ste v krajine, ktorá hovorí cudzí jazyk bez tlmočníka. Čo presne je ALK, ako bežná je prešmyk ALK a ako sa liečia ľudia s ALK-pozitívnym karcinómom pľúc?
Definícia mutácie ALK
Prešmyk ALK je abnormalita v géne, ktorý sa môže vyskytnúť v rakovinových bunkách, ako sú bunky rakoviny pľúc.
Ako rýchly prehľad, gény sú časťami chromozómov v našej DNA, ktoré kódujú veci, ako je farba očí a farba vlasov. Sú to aj plány, ktoré kódujú proteíny, ktoré vedú procesy, ktoré udržiavajú naše telo hladké - alebo spôsobujú rozdelenie a rast buniek.
Rakovinové bunky sú bunky, ktoré prešli niekoľkými génovými mutáciami - zmenami v génoch - v procese stavenia rakovinových buniek. Rovnako ako ľudia, každá rakovina je iná a nesie rôzne mutácie a genetické zmeny. Tieto mutované gény postupne kódujú proteíny, ktoré sú abnormálne a vykonávajú abnormálne funkcie - ako napríklad stimuláciu rastu rakoviny.
Zistilo sa, že v roku 2007 je mutácia ALK mutáciou v géne nazvanom ALK (anaplastická lymfómová kináza.). Aby bola táto mutácia presnejšia, ide v skutočnosti o preskupenie génov - fúziu dvoch génov známych ako ALK a EML4 (proteín asociovaný s mikrotubulom echinodermu ako 4.) Tento abnormálny gén (fúzny gén) zase kóduje abnormálny proteín nazývaný tyrozín kináza (existuje mnoho typov tyrozínkináz.)
Tyrozín kinázy sú enzýmy (proteíny), ktoré pôsobia ako chemické poslovia, vysielajú signály do centra rastu buniek, ktoré hovoria o tom, že bunka sa delí a množí. Zjednodušene, tyrozín kináza "riadi" alebo diktuje rast rakoviny (mutácie ako fúzny gén EML4-ALK sú známe ako "mutácie vodiča").
Vzrušujúcou súčasťou tohto objavu je, že teraz niektoré typy rakoviny môžu byť liečené inhibítormi tyrozínkinázy, liekmi, ktoré blokujú tyrozínkinázu (v tomto prípade fúzny proteín EML4-ALK) a inhibujú rast rakoviny blokovaním signálov, ktoré informujú bunku rozdeliť. Tým, že v podstate kontrolujú "on-off" prepínač rakoviny, tieto lieky zlepšili životy niektorých ľudí žijúcich s rakovinou, ktorí majú ALK mutácie.
Niektorí ľudia sú oboznámení s inou mutáciou, ktorá sa vyskytuje u niektorých ľudí s nemalobunkovým karcinómom pľúc nazývaným mutáciou EGFR . Táto mutácia tiež vedie k tvorbe abnormálnych tyrozínkinázových proteínov a inhibítor EGFR tyrozínkinázy Tarceva (erlotinib) predlžuje život mnohých ľudí s rakovinou pľúc, ktorí majú pre túto mutáciu pozitívny nádor.
Nasledujúce články ďalej uvádzajú úlohu mutácií v rakovinových bunkách:
Čo je ALK-pozitívny karcinóm pľúc?
ALK pozitívny karcinóm pľúc sa týka ľudí, ktorí majú rakovinu pľúc, ktorá testuje pozitívnu mutáciu ALK (fúzny gén EML4-ALK.) Táto mutácia je prítomná u troch až piatich percent ľudí s nemalobunkovým karcinómom pľúc . To môže znieť ako malé číslo na prvý pohľad, ale vzhľadom na veľký počet ľudí s diagnostikovaným karcinómom pľúc každý rok v USA (odhaduje sa na viac ako 200 000 v roku 2017), je tento počet skutočne dosť veľký.
Sú reorganizácie ALK videné len pri rakovine pľúc?
Tento fúzny gén EML4-ALK sa nachádza aj u niektorých ľudí s neuroblastómom a anaplastickým veľkým bunkovým lymfómom .
Objasnenie mutácií u ľudí s rakovinou
Mätúce a dôležité je poznamenať, že fúzny gén EML4-ALK nie je dedičnou mutáciou ako sú mutácie BRCA1 a BRCA2 u niektorých ľudí s rakovinou prsníka (a niektorými inými druhmi rakoviny.) Ľudia, ktorí majú rakovinu pľúc pozitívnu na EML4 -ALK sa nezrodili s bunkami, ktoré mali túto mutáciu a nezdieľali tendenciu mať túto mutáciu od svojich rodičov. Namiesto toho ide o získanú mutáciu, ktorá sa vyvíja v niektorých rakovinových bunkách ako súčasť rakovinového vývoja.
diagnóza
ALK mutácia je diagnostikovaná molekulárnym profilovaním vzorky nádoru. Pri vykonávaní tohto testu je dôležité, aby sa získala dostatočná zásoba tkaniva buď z pľúcnej biopsie alebo operácie s rakovinou pľúc. Výskumníci tiež hľadajú spôsoby, ako určiť, či je ALK mutácia prítomná pred vykonaním genetického testovania alebo či môže nahradiť genetické testovanie. Niekoľko vecí, ktoré naznačujú, že ALK mutácia môže byť prítomná, zahŕňajú:
- Krv - Test, ktorý sa nazýva CEA (karcinoembryonálny antigén), má tendenciu byť negatívny u ľudí s ALK mutáciami.
- Radiológia - V jednej štúdii sa pozitívne nádory na ALK zdali byť pevné a nemali niečo, čo sa nazýva vzhľad brúseného skla. Naproti tomu 50% pacientov bez mutácie malo rádiologické štúdie so vzhľadom na brúsené sklo.
V tomto čase však molekulárne profilovanie (genetické testovanie) zostáva najlepším testom a je štandardom starostlivosti.
Kto má pravdepodobne ALK mutáciu?
Typy mutácií prítomných v rakovine pľúc sa líšia v závislosti od typu rakoviny pľúc . Fúzne gény EML4-ALK sú zďaleka najbežnejšie u ľudí s typom nemalobunkového karcinómu pľúc nazývaného adenokarcinóm pľúc . To znamená, že v zriedkavých prípadoch sa ALK zistilo u ľudí s pľúcnymi karcinómmi spinocelulárneho karcinómu (iný typ nemalobunkového karcinómu pľúc) a malobunkového karcinómu pľúc .
Existujú tiež niektorí ľudia, u ktorých je pravdepodobnejšie, že majú ALK fúzny gén. Patria to mladší pacienti, ľudia, ktorí nikdy nefajčili (alebo fajčili len málo), ženy a ženy s východoázijskou etnicitou . V nedávnej štúdii sa zistilo, že pacienti mladší ako 40 rokov mali pozitívny výsledok na fúzny gén EML4-ALK takmer 50% (na rozdiel od 3 až 5% ľudí všetkých vekových skupín s rakovinou pľúc).
Kto by mal byť testovaný na mutáciu ALK (reorganizácia)?
Niekoľko organizácií spolupracovalo na vypracovaní usmernení o tom, kto by mal byť testovaný na mutáciu ALK. Konsenzus bol taký, že všetci pacienti s adenokarcinómom v pokročilom štádiu by mali byť testovaní na mutácie ALK aj EGFR bez ohľadu na pohlavie, históriu fajčenia, iné rizikové faktory a rasu.
Jedno obmedzenie je, že niektoré nádory majú oblasti, ktoré sa zdajú byť rôznymi typmi rakoviny pľúc. Napríklad tkanivo v jednej časti biopsie môže vyzerať ako adenokarcinóm a tkanivo v inej časti vzorky biopsie môže vyzerať ako malobunkový karcinóm pľúc.
Existujú niektoré výnimky, ktoré lekári môžu urobiť s týmito pokynmi. Napríklad testovanie môže byť odporúčané pre osoby, ktoré nikdy nefajčili, hoci ich typ rakoviny pľúc sa nezdá byť adenokarcinómom. Tieto pokyny sa pravdepodobne zmenia, pretože sa o týchto mutáciách dozvie viac a objavia sa ďalšie mutácie a následné liečebné postupy.
Ako sa lieči ALK pozitívny karcinóm pľúc?
Napriek tomu, že ALK prešmyknutia rakoviny pľúc boli práve objavené v roku 2007, liečba (teraz štyri) pre ľudí, ktorí majú túto mutáciu (a tiež majú metastatický karcinóm pľúc) už schválila FDA. Toto schválenie FDA - len 4 roky po objavení preskupenia - je vzrušujúce na pozadí liečby rakoviny pľúc, ktoré v posledných desaťročiach výrazne nezvýšilo prežitie.
Začnime tým, že hovoríme o prvom schválenom lieku a potom zmienime ďalšie lieky, ktoré boli schválené pre pacientov s prestavením ALK
Ako to funguje ? Liečivo - Xalkori (krizotinib) je inhibítor tyrozínkinázy. V tomto prípade sa Xalkori viaže na receptor tyrozínkinázy na povrchu buniek rakoviny pľúc a inhibuje abnormálny ALK proteín. Jednoduchší spôsob, ako to pochopiť, je premyslieť receptor tyrozínkinázy ako zámok a proteín tyrozínkinázy (vytvorený abnormálnym génom) ako kľúčový. Ľudia s mutáciou ALK majú abnormálny kľúč. Keď je kľúč "vložený", signály sa posielajú do centra rastu, aby sa bunky rozdelili bez zastavenia. Lieky ako Xalkori fungujú tým, že zablokujú kľúčovú dierku - akoby ste vyplnili kľúčovú dieru na predných dverách betónom. Pretože kľúč (abnormálny proteín) nie je schopný vstúpiť do zámku (viazať sa na receptor), signál bunky sa rozdelí a nikdy nedosiahne riadiacu stanicu a bunkové delenie (rast nádoru) sa zastaví.
Ako dobre funguje? Štúdie zistili, že liečba liekom Xalkori vedie k mediánu prežitia bez progresie ochorenia 7 až 10 mesiacov. Existuje približne 50 až 60% miery odpovede na liek. Zdá sa, že to nie je dramatické, zvlášť v porovnaní s liečbou niektorých iných druhov rakoviny, ale je pozoruhodné, že ľudia v týchto štúdiách už dostali a zlyhali predchádzajúcu chemoterapiu a očakávaná miera odpovede na ďalšiu tradičnú chemoterapiu by bola len približne 10% prežitie bez progresie počas približne 3 mesiacov.
Hoci miera odpovede lieku Xalkori je lepšia ako u štandardnej chemoterapie, štúdie nezistili, že Xalkori zvyšuje celkové prežitie . Avšak zatiaľ čo prežitie je dôležité, kvalita života je tiež dôležitá. Odďaľovanie progresie rakoviny pravdepodobne znižuje príznaky súvisiace s rakovinou a v skutočnosti pacienti liečení liekom Xalkori mali menej príznakov súvisiacich s rakovinou pľúc (menej dýchavičnosti , bolesti na hrudníku a únavy). Je tiež neisté, či táto štúdia presne vyhodnotila miery prežitia, pretože ľudia v tejto štúdii mohli "prekrížiť" a používali druhú liečbu, ak sa prejavili ich symptómy. Viac ľudí zastavilo chemoterapiu a prešlo na krizotinib, než naopak.
Keďže liek Xalkori bol schválený, boli schválené iné lieky na liečbu ALK-pozitívneho karcinómu pľúc. Tie obsahujú:
- Zykadia (ceritinib)
- Alectinib (alencensa)
Okrem toho bola schválená nová liečivá na liečbu ALK-pozitívneho karcinómu pľúc Alunbrig (brigatnib) 28. apríla 2017.
V súčasnej dobe sa predpokladá, že alektinib ponúka dlhšie prežitie bez progresie krvotinibu (25,7 mesiacov vs 10,4 mesiacov) a má menej vedľajších účinkov. To znamená, že je dôležité hovoriť s vašim onkológom o tom, ktorý z týchto liekov pravdepodobne bude pre vás najlepšie.
Je dôležité mať na pamäti, že inhibítory tyrozínkinázy nie sú liek na liečbu rakoviny pľúc , ale skôr niečo, čo umožňuje, aby sa nádor "udržiaval pod kontrolou", keďže liečba cukrovky môže kontrolovať ochorenie, ale nevylieči ju. Dúfame, že v budúcnosti sa rakovina pľúc, aspoň niektoré typy s určitými mutáciami, môže liečiť ako iné chronické ochorenia, ako je cukrovka.
odpor
Bohužiaľ, hoci viac ako polovica ľudí dobre reaguje na liečbu, odpor sa takmer vždy vyvíja v priebehu času a liek stráca účinnosť. Pre ľudí, ktorí vytvárajú odpor, sú stále k dispozícii možnosti. V roku 2013 bol pre pacientov s ALK-pozitívnym karcinómom pľúc odolných voči krizotinibu udelený prelomový názov. V marci 2014 bola lieku Zykadia (ceritinib) udelená prelomová liečba zo strany FDA. Počiatočná miera odpovede na Zykadiu bola podobná ako u Xalkori. Navyše - mnohí ľudia, ktorí vyvinuli odpor voči Xalkori, odpovedali na Zykadu. Nové lieky sa skúmajú v klinických štúdiách u ľudí, ktorí vyvinú rezistenciu a niektorí vedci dúfajú, že v budúcnosti sa s týmito liekmi postupne liečia pacienti, keďže sa vyvinie rezistencia.
Navyše, nádory sa často menia (vyvíjajú nové mutácie) v priebehu času. Niekedy liečba, ktorá je zameraná na inú liečiteľnú mutáciu (ako je EGFR), môže fungovať aj napriek tomu, že nádor nebol pôvodne pozitívny na mutáciu EGFR. Dúfame, že v blízkej budúcnosti budeme môcť liečiť rakovinu pľúc - aspoň tento podtyp - podobne ako pri iných chronických ochoreniach.
Ktoré lieky sú najlepšie?
Klinické skúšky sú v súčasnej dobe v pokuse sa dozvedieť viac o tom, ktorý z štyroch liekov teraz k dispozícii funguje najlepšie. Existujú určité dôkazy, že novšie lieky (obe s prestavením ALK a s inými mutáciami) môžu byť schopné lepšie liečiť metastázy do mozgu. Vzhľadom na prítomnosť hematoencefalickej bariéry séria tesne tkaných kapilár, ktoré zabraňujú vnikaniu mnohých toxínov (vrátane chemoterapie a cielených terapií) do mozgu, mnohé z liekov, ktoré máme v súčasnosti k dispozícii na liečbu rakoviny pľúc, nie sú účinné proti mozgu metastázy. Pre tých, ktorí majú len málo mozgových metastáz, ponúka stereotaktická mozgová rádioterapia (SBRT) alebo kybernetický nôž možnosť liečiť tieto, avšak v ideálnom prípade v budúcnosti budeme mať lieky, ktoré sa im môžu lepšie riešiť.
Upozornenie o doplnkoch vitamínu E
Vždy upozorňujeme ľudí na užívanie akýchkoľvek doplnkov pri liečbe rakoviny bez toho, aby sme najprv rozprávali s ich onkológom, a to je dôležité pri použití krizotinibu (a možno aj iných cielených terapií). V roku 2018 sa zistilo, že zložka vitamínu E, nazývaná a-tokoferol, by mohla výrazne narušiť liečbu pomocou krzotinibu. Vitamín E (alebo aspoň táto zložka) tak oslabil aktivitu krizotinibu, ako aj inhiboval smrť rakovinových buniek kvôli krizotinibu. Zdá sa, že je to pravda len pre a-tokoferol, a nie pre inú zložku vitamínu E, ako je y-tokoferol. To znamená, že mnohé doplnky vitamínu E a ďalšie vitamínové doplnky, ktoré obsahujú vitamín E, často majú a-tokoferol ako vedúcu zložku.
Nežiaduce účinky liečby
Rovnako ako pri mnohých liečebných postupoch proti rakovine, lieky ako Xalkori majú vedľajšie účinky. Našťastie veľa z nich je oveľa mäkšie ako to, čo ľudia zažívajú počas tradičnej chemoterapie. Najčastejšími príznakmi, ktoré ľudia zaznamenávajú na lieku Xalkori, sú vizuálne problémy, hnačka, nevoľnosť, dýchavičnosť a abnormálne funkcie pečene. Zriedkavý, ale závažný vedľajší účinok, ktorý sa zaznamenal, je vývoj intersticiálnej choroby pľúc, ktorá môže byť smrteľná.
Budúcnosť
ALK fúzny gén je len jednou z mnohých mutácií prítomných v rakovinových bunkách pľúc. Dúfame, že ako sa tieto budú lepšie chápať, budú dostupné nové cielené liečby, ktoré nielen ovplyvnia rezistenciu, ale budú zamerané aj na iné abnormality (mutácie vodičov) v rakovinových bunkách. Pokiaľ ide o krizotinib, predpokladá sa, že liek môže pomôcť aj niektorým ľuďom, ktorí nemajú fúzny gén ALK, ale majú iné abnormálne tyrozínkinázové gény (ako napríklad ROS1 preskupenie ).
Záverečné komentáre
Aby sa lieky používali na cieľové mutácie, ako je ALK, ľudia s rakovinou pľúc musia byť testovaní na mutáciu. Zatiaľ čo usmernenia odporúčajú testovanie pre všetkých s pokročilým adenokarcinómom a používanie tejto technológie sa zvyšuje, stále je veľa ľudí, ktorým test nie je nikdy ponúkaný.
Je to niekoľko dôvodov. Jedným z nich je, že ide o veľmi rýchlo sa meniacu oblasť medicíny a žiadny lekár nemôže byť na vrchole každého nového nálezu. Klásť otázky. Vykonajte malý prieskum (alebo máte priateľa alebo milovaného človeka vyšetriť svoj nádor.) Zvážte získanie druhého názoru v centre rakoviny, ktoré vidí veľký počet pacientov s rakovinou pľúc.
- Ako si vybrať centrum liečby rakoviny pľúc
- Prvé kroky, keď ste novo diagnostikovaný s rakovinou pľúc
- Ako sa obhajovať pre rakovinu
Ďalšou obavou sú náklady. Novšie lieky, ktoré sa zameriavajú na abnormality v rakovinových bunkách, často prichádzajú s prudkou cenou. K dispozícii sú však aj možnosti. Pre tých, ktorí nemajú poistenie, existujú vládne aj súkromné programy, ktoré vám môžu pomôcť. Pre tých, ktorí majú poistenie, môžu programy pomoci copay pomôcť uhradiť náklady. V niektorých prípadoch môže byť výrobca lieku schopný dodávať lieky za znížené náklady. A je dôležité, že ako účastník klinického skúšania sú lieky, ako aj návštevy v kancelárii často poskytované zadarmo.
Ako poslednú poznámku, bez ohľadu na to, koľko sa naučíte od svojho lekárskeho tímu, nie je nič podobné ako počúvanie od ľudí, ktorí tam skutočne boli a ktorí dostali liečbu, ktorú pravdepodobne dostanete. Pozrite sa na podporné skupiny pre ľudí s rakovinou pľúc a opýtajte sa, či niekto iný má mutáciu ALK. Niektoré organizácie, ako je LUNGevity, majú zodpovedajúcu službu (LUNGevity LifeLine), v ktorej môžu dokonca spájať s niekým s rakovinou pľúc, ktorý má podobný typ a fázu nádoru.
> Zdroje:
> Americká asociácia pre výskum rakoviny. Nové zistenia Otvorené dvere pre racionálne liečebné stratégie liečby rakoviny pľúc. 09/18/14 .. http://blog.aacr.org/findings-open-doors-rational-lung-cancer-treatment-strategies/
> Bang, Y. Liečba ALK-pozitívneho nemalobunkového rakoviny pľúc. Archívy patológie a laboratórnej medicíny . 2012. 136 (10): 1201-4.
> Calio, A. a kol. Fúzny gén ALK / EML4 sa môže nachádzať v čistom spinocelulárnom karcinóme pľúc. Časopis hrudnej onkológie . 2014. 9 (5): 729-32.
> Doebele, R. a kol. Mechanizmus rezistencie na krizotinib u pacientov s prestaveným génom ALK nemanželového karcinómu pľúc. Klinický výskum rakoviny . 2012. 18 (5): 1472-82.
> Dacic, S. Molekulárne genetické testovanie pľúcnych adenokarcinómov: praktický prístup k klinicky relevantným mutáciám a translokáciám. Journal of Clinical Patology . 2013 25. júna (Epub pred tlačou).
> Forde, P. a C. Rudin. Krizotinibu v liečbe nemalobunkového karcinómu pľúc. Expertné stanovisko v oblasti farmakoterapie . 2012. 13 (8): 1195-201.
> Garber, K. ALK, Rakovina pľúc a personalizovaná terapia: Význam budúcnosti? , Vestník Národného inštitútu pre rakovinu . 2010. 102 (10): 672-675.
Katayama, R. a kol. Mechanizmy získanej rezistencie na krizotinib pri ALK-reorganizovaných pľúcnych karcinómoch. Veda translačnej medicíny . 2012. 4 (12): 120ra17.
Katayama, R. a kol. Dve nové mutácie ALK mediujú získanú rezistenciu na alternatívny inhibítor ALK Inhibitor Alectinib. Klinický výskum rakoviny . Pubished OnlineFirst 16. septembra 2014.
Kim, S. a kol. Heterogénnosť genetických zmien spojených so získanou rezistenciou na krizotinib v ALK-reorganizovanom pľúcnom karcinóme. Časopis hrudnej onkológie . 2013. 8 (4): 415-22.
Lindeman, N. a kol. Molekulárne testovacie usmernenie pre výber pacientov s rakovinou pľúc pre inhibítory EGFR a ALK tyrozínkinázy: usmernenie vysokej školy amerických patológov, Medzinárodnej asociácie pre štúdium rakoviny pľúc a asociácie molekulárnej patológie. Journal of Molecular Diagnostics . 2013. 15 (4): 415-53.
> Nagashima, O. a kol. Vysoká prevalencia génových abnormalít u mladých pacientov s rakovinou pľúc. Journal of Thoracic Disease . 2013. 5 (1): 27-30.
Ou, S. a kol. Krizotinib na liečbu ALK-reorganizovaného nemalobunkového karcinómu pľúc: príbeh o úspechu, ktorý má uviesť druhú dekádu molekulárne cielenej terapie v onkológii. Onkológ . 2012. 17 (11): 1351-75.
> Pluzanski, A., Piorek, A. a M. Krzakowski. Crizitinib pri liečbe nemalobunkového pľúcneho karcinómu. Súčasná onkológia (Pozn) . 2012. 16 (6): 480-484.
Ren, S. a kol. Analýza mutácií vodiča u ženských nefajčiarskych ázijských pacientov s pľúcnym adenokarcinómom. Bunková biochémia a biofyziológia . 2012. 64 (2): 155-60.
> Shaw, A. a kol. Krizotinib versus chemoterapia v pokročilom ALK-pozitívnom karcinóme pľúc. New England Journal of Medicine . 2013. 368: 2385-2394.
> Sundem G. University of Colorado Cancer Center. ALK-pozitívny karcinóm pľúc vyvíja rezistenciu na krizotinib - teraz čo? 6.4.12. http://www.coloradocancerblogs.org/alk-positive-lung-cancer-develops-crizotinib-resistance-now-what/
Uchihara, Y., Kidokoro, T., Tago, K. a kol. Hlavná zložka vitamínu E a-tokoferol inhibuje protinádorovú aktivitu krížotinibu proti bunkám transformovaným pomocou EML4-ALK. European Journal of Pharmacology . 2018 Feb 11. (Epub pred tlačou).