Čo je pozitívny karcinóm pľúc EGFR?

Riadenie pozitívneho rakoviny pľúc EGFR

Čo je mutácia EGFR a prečo je dôležitá pri rakovine pľúc? Ako sa testuje a ako sa s ním zaobchádza? Kto zvyčajne má mutáciu EGFR a čo to znamená v súvislosti s vašou prognózou?

Prehľad

EGFR pozitívny karcinóm pľúc označuje rakoviny pľúc, ktoré testujú pozitívnu mutáciu EGFR. EGFR znamená receptor epiteliálneho rastového faktora, proteín, ktorý je prítomný na povrchu buniek rakoviny rakoviny ako normálnych buniek, ako sú bunky rakoviny pľúc.

EGFR mutácie sú najčastejšie u ľudí s adenokarcinómom pľúc (forma nemalobunkového karcinómu pľúc) sú bežnejšie u rakoviny pľúc u nefajčiarov a sú častejšie u žien ako u mužov.

Mutácia v géne kódujúcom EGFR je najčastejšou "akcieschopnou" mutáciou u ľudí s rakovinou pľúc, čo znamená, že ide o najbežnejšiu genetickú zmenu, pre ktorú sú k dispozícii liečebné postupy, ktoré sa priamo zameriavajú na rakovinové bunky pľúc. Obrovské pokroky sa dosiahli v liečbe rakoviny pľúc s týmto konkrétnym molekulárnym profilom v posledných rokoch. Počínajúc schvaľovaním lieku Iressa (gefitinib) v roku 2003 - v čase, keď sme stále mali veľmi málo poznatkov o EGFR - takmer polovica nových liekov schválených na liečbu rakoviny pľúc sa od roku 2016 zaoberá týmto konkrétnym molekulárnym profilom.

Čo je mutácia EGFR?

Mutácia EGFR sa týka mutácie (poškodenia) časti DNA v bunke rakoviny pľúc, ktorá nesie "recept" na prípravu EGFR (receptora pre epidermálny rastový faktor).

Jadro každej z našich buniek obsahuje našu DNA, ktorá je zasa zložená z génov. Tieto gény slúžia ako vzor pre všetky proteíny produkované v našom tele. Inými slovami, naše gény sú ako návod v návode na použitie, ktorý popisuje, ako budovať všetky zložky nášho tela.

Niektoré z proteínov produkovaných pomocou týchto genetických inštrukcií sa podieľajú na procese regulácie rastu a delenia buniek.

Keď je gén, ktorý nesie pokyny na vytvorenie EGFR, poškodený - mutovaný - je preložený do abnormálnych proteínov.

v tomto prípade proteíny abnormálneho receptora pre rast epitelu (EGFR). Tieto abnormálne proteíny naopak vykonávajú "abnormálnu" funkciu pri regulácii rastu bunky. Existuje niekoľko rôznych spôsobov, ktorými môže byť tento gén mutovaný (pozri nižšie).

Čo presne je EGFR?

Naše bunky majú na povrchu veľké množstvo antigénov (jedinečné bielkoviny). EGFR (receptor epidermálneho rastového faktora) je jedným z týchto proteínov, ktoré sa nachádzajú na povrchu rakovinových buniek, ako aj normálnych buniek. EGFR možno považovať za prepínač svetla. Keď rastové faktory (v tomto prípade tyrozín kinázy) pripojí k EGFR na vonkajšej strane bunky, vedie k tomu, že sa signál vysiela do jadra bunky a hovorí sa, že rast a rozdelenie.

V niektorých rakovinových bunkách je tento proteín nadmerne exprimovaný. Výsledok je analogický tomu, že prepínač svetiel zostal v polohe "zapnuté", čo povedalo, že bunka bude pokračovať v raste a rozdeľovať ho, aj keď by sa inak mala zastaviť. Týmto spôsobom sa mutácia EGFR niekedy označuje ako "aktivujúca mutácia".

Teraz máme k dispozícii lieky - inhibítory tyrozínkinázy, ktoré špecificky "cieľajú" tento proteín v niektorých rakovinových bunkách.

Tieto lieky blokujú signály, ktoré smerujú do vnútra bunky a rast bunky sa zastaví.

Rizikové faktory a prevalencia

Mutacia EGFR je prítomná u zhruba 15 percent ľudí s rakovinou pľúc v Spojených štátoch, hoci tento počet sa zvyšuje na 35 až 50 percent u ľudí pôvodu z východnej Ázie.

Najčastejšie sa vyskytuje u ľudí s typom nemalobunkového karcinómu pľúc nazývaného adenokarcinóm pľúc. (Tieto rakoviny sú tiež označované ako "non-skvamózny nemalobunkový karcinóm pľúc." V súčasnej dobe asi 85 percent rakoviny pľúc je nemalobunkový karcinóm pľúc a z nich je viac ako 50 percent pľúcnych adenokarcinómov.

Mutácie EGFR sú:

• Častejšie u žien ako u mužov. (Existuje mnoho ďalších rozdielov medzi rakovinou pľúc u žien a rakovinou pľúc u mužov )
• Najčastejšie u ľudí s pľúcnym adenokarcinómom (ale možno ich nájsť u ľudí s inými subtypmi nemalobunkového karcinómu pľúc).
• Často sa vyskytuje u nikdy nefajčiarov alebo ľudí, ktorí fajčili len ľahko. (Nefajčiar je definovaný ako niekto, kto fajčil 100 alebo menej cigariet počas svojho života). Zatiaľ čo 15% celkových rakovín pľúc exprimuje EGFR, rakoviny pľúc u nefajčiarov majú omnoho vyššiu pravdepodobnosť, že budú mať túto mutáciu.
• Častejšie u mladých dospelých s rakovinou pľúc. (EGFR mutácie sú prítomné u zhruba 50 percent pľúcnych karcinómov u mladých dospelých .)
• Sú častejšie v Ázii, najmä ľudia z východoasijského dedičstva.
• Menej bežné v afroameričanoch než v belochoch.

Testovanie génov

Teraz sa odporúča všetci s nemalobunkovým karcinómom pľúc - najmä s pľúcnym adenokarcinómom - majú molekulárne profilovanie (génové testovanie) vykonané na svojich nádoroch, aby hľadali prítomnosť genetických abnormalít v bunkách rakoviny pľúc.

Môže byť mätúce počuť o mutáciách génov vo vašich rakovinových bunkách so všetkými hovormi o génoch a rakovine prsníka. Na rozdiel od dedičných génových mutácií, tie, ktoré prenášate od narodenia, však mutácie, ktoré sa vyskytujú pri molekulárnom profilovaní, sú získané génové mutácie (somatické mutácie.) Tieto mutácie nie sú prítomné pri narodení, ale sa neskôr rozvinú v živote v procese bunka sa stáva rakovinovou bunkou.

Rakovinové bunky môžu mať mnoho mutácií, ale len niekoľko z nich je priamo zapojených do rakovinového procesu. Tieto mutácie vedú k produkcii abnormálnych proteínov, ktoré riadia rast a vývoj rakovinových buniek. Tieto abnormálne proteíny "riadia" rast a šírenie rakoviny, a preto sú genetické mutácie zodpovedné za ich produkciu nazývané "mutácie vodičov". Niektoré, ale nie všetky "mutácie vodiča" sú tiež cielené mutácie "alebo" akčné mutácie ", ktoré odkazujú na skutočnosť, že môžu byť cielené liekom.

Odhaduje sa, že mutácie vodičov sú prítomné u 60% ľudí s pľúcnym adenokarcinómom a tento počet, rovnako ako mutácie vodičov pri iných formách rakoviny pľúc, sa očakáva, že porastú, pretože naše chápanie biológie rakoviny sa zvyšuje. Bežné mutácie vodiča zahŕňajú:

• Mutácie EGFR
• ALK prešmykovania
• ROS1 prešmykovania
• Zosilnenia MET
• KRAS mutácie
• HER2 mutácie

Pre niektoré z týchto abnormalít sú teraz k dispozícii cielené terapie. Tieto lieky sú špecificky zamerané na rakovinové bunky a často majú menej vedľajších účinkov ako tradičné chemoterapeutické lieky - lieky, ktoré sa zameriavajú na všetky rýchlo rastúce bunky.

Okrem toho existujú klinické štúdie pre iné typy mutácií a genetických zmien, ako aj pre rôzne typy rakoviny pľúc. Vo všeobecnosti ľudia zvyčajne nemajú viac ako jednu z týchto mutácií. Napríklad je nepravdepodobné, ale nie nemožné, aby niekto s mutáciou EGFR mal ALK prešmyk alebo mutáciu KRAS v bunkách rakoviny pľúc.

diagnóza

Biopsia tkaniva

Aby sa vykonalo testovanie génov, bude potrebné získať vzorku vášho nádoru. Väčšinu času testovanie vyžaduje vzorku tkaniva získaného počas pľúcnej biopsie . To sa môže uskutočniť biopsiou ihly, počas bronchoskopie alebo otvorenou pľúcnou biopsií. Niekedy sa testuje na nádore, ktorý bol úplne odstránený počas operácie rakoviny pľúc.

Tekutá biopsia

V júni roku 2016 bol schválený nový tekutý bioptický test na detekciu mutácií EGFR. Na rozdiel od invazívnej biopsie tkaniva sa toto testovanie môže vykonať jednoduchým krvným testom. V súčasnosti sú tieto testy stále považované za skúmané a nepoužívajú sa samostatne na usmerňovanie diagnostiky a liečby rakoviny pľúc, ale ponúkajú veľa sľubov. Dúfame, že tieto testy ponúknu možnosť v budúcnosti sledovať ľudí s pozitívnym karcinómom pľúc EGFR v reálnom čase. V súčasnej dobe sa dozvedáme len to, že nádor sa stal odolným voči liečbe, ktorá sa zameriava na EGFR, keď nereaguje (začína rásť alebo šíriť) na pľúcnych skenoch. Kvapalné biopsie by umožnili lekárom príležitosť naučiť sa, že nádor sa stal odolným - a teda zmenil sa na účinnejšiu terapiu - skôr, než je teraz možné.

Genetické zmeny v bunkách rakoviny

Na lepšie pochopenie molekulárneho profilovania a cielených terapií rakoviny pľúc je užitočné definovať niekoľko základných genetických princípov. Existuje niekoľko rôznych typov genetických zmien, ktoré sa môžu vyskytnúť v rakovinových bunkách. Tie obsahujú:

• Mutácie - mutácia je zmena sekvencie DNA, ktorá tvorí gén.
• Znova usporiadanie - v preusporiadaní sa sekvencia DNA preorientuje.
• Translokácie - Tieto zmeny sa vyskytujú, keď časť génu na jednom chromozóme je presunutá do inej oblasti DNA.
• Génová fúzia - gén "fúzie" sa vyskytuje, keď translokácia spája dva gény, ktoré nie sú obvykle spojené.
• Amplifikácia sa týka produkcie viacnásobných kópií génu a je bežná v rakovinových bunkách.

Existujú tiež rôzne typy mutácií. Niektoré z nich zjednodušene zahŕňajú:

• Bodové mutácie - Bodová mutácia sa vzťahuje na mutáciu, v ktorej je jedna základňa nahradená inou.
• Vymazanie - pri vypustení sa genetický materiál stratí alebo odstráni z génu
• Vložky - do inzercie sa do génu pridá kus genetického materiálu.

druhy

Mutácia EGFR sa nevzťahuje na jedinú génovú abnormalitu. Skôr existuje veľa rôznych typov mutácií EGFR, ktoré sa menia ako v type mutácie (ako je opísané vyššie), tak aj v mieste mutácie v géne. Inými slovami, existuje mnoho spôsobov, ktorými sa môže EGFR geneticky zmeniť

Mutácie v EGFR sa môžu vyskytnúť na rôznych miestach na exóne 18 až 21. Najčastejšie mutácie EGFR (približne 90 percent) sú buď delécie exónu 19 (chýbajúci genetický materiál) alebo bodové mutácie exónu 21 L858. (Pozri mutácie T790, pri ktorých sa často vyskytujú s odporom.)

liečba

V súčasnosti sú k dispozícii tri lieky schválené FDA na liečbu EGFR pozitívneho adenokarcinómu pľúc, rovnako ako jeden pre karcinóm dlaždicových buniek a jeden pre EGFR pozitívny rezistentný pľúcny karcinóm. Tieto lieky sa označujú ako inhibítory tyrozínkinázy. Blokujú aktivitu proteínu EGFR.

Schválené lieky na adenokarcinóm pľúc zahŕňajú:

• Tarceva (erlotinib)
• Gilotrif (afatinib)
• Iressa (gefitinib)

Schválené lieky na mutácie T790 zahŕňajú:

• Tagrisso (osimertinib)

Môžete počuť svoje onkológové diskusie o "generáciách" týchto liekov. Tarceva je inhibítor EGFR prvej generácie, Gilotrif je druhá generácia a Tagrisso, inhibítor EGFR tretej generácie.

Inhibítory EGFR pre pľúcny adenokarcinóm

S tromi liekmi, ktoré sú k dispozícii v prvej línii pre EGFR pozitívny pľúcny adenokarcinóm, ako sa lekári rozhodnú, ktorý z týchto tyrozínkinázových inhibítorov môže fungovať najlepšie pre vašu špecifickú rakovinu?

Výber konkrétneho inhibítora EGFR závisí vo veľkej miere od prednostného onkológa (a vašej polohy). Existujú určité malé rozdiely. Iressa má povesť, že má najmenej vedľajších účinkov a môže byť považovaná za prvú voľbu pre niekoho s inými hlavnými medikamentóznymi stavmi alebo pre starších ľudí. Na rozdiel od toho, Gilotrif môže mať o niečo väčšie vedľajšie účinky (najmä vredy v ústach), ale môže mať aj väčší celkový prospech z prežitia. Gilotrif môže tiež pracovať o niečo lepšie u ľudí s vylúčením génu exónu 19. Existuje však mnoho ďalších faktorov, ktoré váš onkológ bude chcieť zvážiť s vašou konkrétnou rakovinou.

EGFR a spinocelulárneho karcinómu pľúc

Cesta EGFR môže byť tiež zameraná na ľudí s karcinómom dlaždicových buniek pľúc, ktorí nemajú mutácie EGFR, ale iným mechanizmom.

Namiesto mutácie EGFR vedúcej k týmto rakovinám je rast namiesto toho spojený s amplifikáciou EGFR . A namiesto použitia inhibítorov tyrozínkinázy na zamerať sa na mutáciu EGFR, protilátky proti EGFR sú triedou použitých liekov, ktoré sa viažu na EGFR na vonkajšej strane bunky (pri rakovine, ktorá nemá mutáciu EGFR) na prerušenie signalizačnej dráhy.

Portrazza (necitumumab) bol schválený v roku 2015 spolu s chemoterapiou pre ľudí s pokročilým skvamocelulárnym karcinómom pľúc, ktorí nedostali predchádzajúcu liečbu. Portrazza je monoklonálna protilátka (človekom vytvorená protilátka), ktorá blokuje aktivitu EGFR. Lieky na liečbu protilátok proti EGFR - ako napríklad lieky Erbitux (cetuximab) a Vectibix (panitumumab) - sa používali aj s inými druhmi rakoviny.

Na rozdiel od liekov používaných na adenokarcinóm, nad ktorými sú podávané perorálne, sa liek Portrazza podáva anti-EGFR liekom intravenózne.

Odolnosť voči liečbe

Bohužiaľ, hoci pľúcne rakoviny môžu na prvý pohľad veľmi dobre reagovať na inhibítory tyrozín kinázy, takmer vždy sa stávajú odolnými v priebehu času. Množstvo času pred vznikom rezistencie sa však môže značne líšiť. Zatiaľ čo priemerný čas medzi začiatkom liečby a vývojom rezistencie je 9 až 13 mesiacov, tieto lieky zostali dlhé roky účinné pre niektorých ľudí.

V súčasnej dobe zvyčajne zistíme, že nádor sa stal odolným, keď začne znovu rásť alebo sa rozšíri. Opakovaná biopsia, po ktorej nasleduje molekulárne profilovanie, sa často robí v tom čase. Ako sme uviedli vyššie, dúfame, že kvapalné biopsie sa stanú spôsobom určenia, kedy sa nádor stáva odolný v budúcnosti.

Liečba rezistentného EGFR pozitívneho rakoviny pľúc

Rovnako ako existuje niekoľko rôznych typov mutácií EGFR, existuje niekoľko mechanizmov, ktorými sa môžu rakoviny stať rezistentnými. Rakovinové bunky sa vždy menia a často vyvíjajú mutácie, ktoré ich robia odolné voči používaným liekom.

V približne polovici ľudí sa vyskytuje druhá mutácia - vylučovanie exónu 20 nazývané EGFR T790. Táto mutácia ovplyvňuje oblasť EGFR, ktorá sa viaže na inhibítory tyrozínkinázy prvého a druhého radu (ako je Tarceva), pričom všetky tri lieky uvedené vyššie (Tarceva, Gilotrif a Iressa) sú neúčinné. U pacientov s pozitívnym nemalobunkovým karcinómom pľúc s metastatickou mutáciou EGFR T790 bola teraz schválená liek Tagrisso alebo AZD9291 (osimertinib). Napriek tomu, rovnako ako sa vyvinie rezistencia s liekmi prvej generácie, získaná rezistencia sa môže vyvinúť aj do tretej generácie inhibítorov tyrozínkinázy. Dúfajme, že lieky sa budú naďalej vyvíjať pre rezistentné nádory, takže veľa ľudí bude môcť žiť s rakovinou pľúc ako forma chronických ochorení - nie liečených, ale kontrolovaných týmito liekmi.

Odkaz na podprsenku v metastázach

Nanešťastie, kvôli prítomnosti hematoencefalickej bariéry - oblasti tesne pletených buniek, ktoré vedú do kapilár v mozgu - mnohé z týchto liekov nie sú schopné dostať rakovinové bunky, ktoré prešli do mozgu. Krvno-mozgová bariéra je navrhnutá tak, aby obmedzovala schopnosť toxínov pristupovať k mozgu, ale bohužiaľ často bráni chemoterapii a cieleným terapiám, aby sa dostali do mozgu. Keďže rakovina pľúc má tendenciu šíriť sa do mozgu, bol to významný problém pre tých, ktorí mali rakovinu pľúc s metastázami mozgu .

Jeden z liekov, ktoré sa v súčasnosti skúmajú v klinických štúdiách, bol AZD3759 navrhnutý tak, aby prenikol cez hematoencefalickú bariéru a dúfame, že tento liek alebo iné osoby, ktoré sa hodnotia, môžu pomôcť pacientom s mutáciou EGFR pozitívnym karcinómom pľúc, ktorí majú aj mozgové metastázy alebo leptomeningeálnu chorobu ,

Liečivé vedľajšie účinky

Najčastejším vedľajším účinkom inhibítorov tyrozínkinázy, ktorý je prítomný u zhruba 80 percent ľudí, je kožná vyrážka. Menej často sa môže vyskytnúť aj hnačka.

Tarceva (erlotinib) kožné vyrážky (a vyrážky z iných inhibítorov tyrozínkinázy) pripomínajú akné, ktoré sa vyskytujú na tvári, na hornej časti hrudníka a na chrbte. Podľa aspektu vyrážky, ak nie sú prítomné žiadne biele hlavy, použije sa lokálny kortikosteroidový krém (napríklad hydrokortizónový krém). Ak sú prítomné biele hlavy a vyrážka vyzerá nakazená, používajú sa perorálne antibiotiká. Čas od času bude potrebné znížiť dávku liekov.

Klinické štúdie

Ako už bolo uvedené, obrovský pokrok sa dosiahol pri identifikácii genetických zmien s rakovinou pľúc a cielených terapií na liečbu týchto zmien. V súčasnosti existuje veľa klinických štúdií, ktoré sa zameriavajú na iné lieky na liečbu pozitívnych karcinómov pľúc pri mutácii EGFR, ako aj na liečbu iných molekulárnych zmien v rakovinových bunkách.

Podľa Národného onkologického inštitútu by ľudia s rakovinou pľúc mali zvážiť účasť na klinických skúškach. Mnohé z liekov, ktoré sa teraz používajú, boli dostupné len ako súčasť klinického pokusu len krátko predtým. Niekoľko organizácií na liečbu rakoviny pľúc spoločne pracovalo na vytvorení klinického testu na liečbu rakoviny pľúc, ktorý zodpovedá službe pre každého s rakovinou pľúc. Prostredníctvom tejto bezplatnej služby môžu klinickí lekári prispôsobiť váš špecifický karcinóm pľúc klinickým skúškam, ktoré sa konajú kdekoľvek na svete.

Podpora a riešenie

Ak ste nedávno diagnostikovali rakovinu pľúc, robíte jednu z najlepších vecí, ktorú môžete urobiť - venujte si čas dozvedieť sa o svojej rakovine. Tu je niekoľko tipov, ako nájsť dobré informácie o rakovine on-line, ako aj niektoré z prvých krokov, ktoré treba urobiť, keď ste novo diagnostikovaný .

Okrem toho, ako sa učíte o svojej rakovine, učí sa, ako sa obhajovať pre seba ako pacient s rakovinou, je pre mnohých významné. Zatiaľ čo ste možno zvyknutí na ružové stužky ako biele pásky rakoviny pľúc, rakovina pľúc podporuje komunitu , je silná a silnejšia. Mnoho ľudí považuje za užitočné zapojiť sa do týchto podporných skupín a spoločenstiev nielen ako spôsob, ako nájsť podporu od niekoho, kto "tam bol", ale ako spôsob, ako sa držať krok s najnovším výskumom tejto choroby.

Miera liečby - a našťastie prežitie - rakoviny pľúc sa zlepšuje a existuje veľa nádeje. Medzi rokmi 2011 a 2015 bolo schválených viac nových liečebných postupov ako počas 40-ročného obdobia pred rokom 2015. Napriek tomu rakovina je maratón, nie šprint. Ak sa vyrovnáte s rakovinou, oslovte svoju rodinu a priateľov a nechajte im, aby vám pomohli. Udržanie pozitívneho postoja k rakovine je užitočné niekedy, ale uistite sa, že máte niekoľko blízkych priateľov, s ktorými môžete byť úplne otvorení a vyjadriť svoje nie tak pozitívne a vystrašené pocity. Ak je to váš milovaný, ktorý bol diagnostikovaný, pozrite sa na tieto myšlienky o tom, čo je naozaj žiť s rakovinou .

_zdroj:

_{Greenhalgh, J., Dwan, K., Boland, A. a kol. Liečba prvej línie pozitívneho non-skvamózneho nemalobunkového rakoviny pľúc s pokročilým epidermálnym rastovým faktorom (EGFR). Cochrane databáza systémových recenzií . 2016. 5: CD010383.}

_{Hasegawa, T., Ando, ​​M., Maemondo, M. a kol. Úloha postavenia fajčenia na prežitie bez progresie u pacientov s nemalobunkovým karcinómom pľúc nesúcich aktivačné mutácie receptora epidermálneho rastového faktora (EGFR), ktoré dostávali prvotriedny inhibítor EGFR tyrozínkinázy oproti platinovej dubletovej chemoterapii: metaanalýza prospektívnych randomizovaných štúdií , Onkológ . 2015. 20 (3): 307-15.}

_{Tan, C., Cho, B. a R. Soo. Inhibítory tyrozín kinázy receptora epidermálneho rastového faktora novej generácie v nemalobunkovom karcinóme pľúcneho receptora epidermálneho rastového faktora. Rakovina pľúc . 2016. 93: 59-68.}

_{Tan, D., Yom, S., Tsao, M. a kol. Medzinárodné združenie pre štúdium konsenzuálneho stavu rakoviny pľúc pri optimalizácii riadenia mutácie pozitívneho nemalobunkového karcinómu pľúc EGFR mutácie: stav v roku 2016. Časopis hrudnej onkológie . 2016 20. mája (Epub pred tlačou).}

_{Centrum rakoviny Vanderbilt. MyCancerGenome.org. EGFR v nemalobunkovom karcinóme pľúc (NSCLC). Aktualizované 18.06. https://www.mycancergenome.org/content/disease/lung-cancer/egfr/}