V lete roku 2017 vyšetrovatelia informovali o výsledkoch štúdie CANTOS, pri ktorej liečba protizápalovým liekom canakinumab (Illaris, Novartis) výrazne znížila riziko vzniku závažných kardiovaskulárnych príhod u ľudí, ktorí boli vystavení vysokému riziku.
Väčšina odborníkov sa domnieva, že CANTOS bude pripomínaný ako medzník, keďže predstavuje prvý skutočne solídny klinický dôkaz, že liečba zameraná na zníženie zápalu môže zlepšiť srdcové výsledky.
Identifikácia zápalu ako nového cieľa preventívnej liečby je určite dôvodom optimizmu a môžeme očakávať, že veľké množstvo výskumu sa teraz bude zameriavať týmto smerom. Mali by sme však byť skeptickí, že špecifická droga používaná v skúšobnej štúdii CANTOS-kanakinumab - sa niekedy stane dôležitou možnosťou liečby pre ľudí so zvýšeným kardiovaskulárnym rizikom.
Zápal a ateroskleróza
Po desaťročia je známe, že zápal hraje úlohu pri ateroskleróze a konkrétne, že zápalové bunky sú dôležitým znakom aterosklerotických plakov. V rámci týchto plakov makrofágov (typ bielych krviniek), ktoré zaujali oxidovaný LDL cholesterol, uvoľnili celý rad zápalových látok, čo vyvolalo zápal. Už roky sa verilo, že tento zápal pomáha viesť k rastu plakov a dokonca k prasknutiu plaku. Roztrhnutie plaku môže byť smrteľné. Roztrhnutie plakov je zvyčajne udalosť, ktorá konečne spúšťa akútny koronárny syndróm , čo vedie k nestabilnej angíne alebo infarktu .
Existujú aj dôkazy z klinických štúdií, ktoré silne naznačujú, že zápal je dôležitý pri určovaní výsledku osoby s aterosklerózou. Najmä zvýšené hladiny dvoch markerov zápalového C-reaktívneho proteínu (CRP) a interleukínu-6 sú spojené so zvýšeným rizikom infarktu a iných kardiovaskulárnych príhod.
Okrem toho štúdie ukázali, že statínové lieky - ktoré sú známe z hľadiska zníženia hladín cholesterolu, ale ktoré tiež znižujú zápal - sú účinné pri zlepšovaní klinických výsledkov vysokorizikových jedincov, ktorí majú vysoké hladiny CRP, aj keď ich hladiny cholesterolu nie sú zvlášť zvýšené. (Mnohí odborníci sa domnievajú, že je to preto, že statíny robia oveľa viac ako "len" znižovanie cholesterolu, čo ich robí jedinečným efektívnym pri znižovaní kardiovaskulárneho rizika. Prečítajte si, čo robí statíny "iné". )
Avšak až do štúdie CANTOS žiadna klinická štúdia nepreukázala, že zníženie cievneho zápalu bez zníženia hladiny cholesterolu by zlepšilo klinické výsledky.
Štúdia CANTOS
Štúdia CANTOS využila jedinečný liek, ktorý je zameraný na špecifickú zložku zápalovej odpovede. Canakinumab je monoklonálna protilátka, ktorá inhibuje interleukín-1b, cytokín, ktorý je kriticky dôležitý pri zápalovej dráhe súvisiacej s interleukínom-6. Canakinumab bol už niekoľko rokov schválený na liečbu niektorých závažných reumatologických porúch, ale nikdy sa nepoužíval na liečbu kardiovaskulárnych ochorení.
V štúdii CANTOS bolo viac ako 10 000 ľudí, ktorí prežili infarkt a ktoré mali zvýšené hladiny CRP v krvi, randomizované na podanie injekcií buď s kanakinumabom alebo s placebom.
Po priemerne 3,7 rokoch sledovania mali osoby randomizované na podanie 150 mg injekcie kanakinumabu (ale nie jedinci, ktorí dostávali buď 50 mg alebo 300 mg) štatisticky znížené riziko kardiovaskulárnych príhod (merané zloženým koncovým ukazovateľom pozostávajúce z nefatálneho srdcového infarktu, mŕtvice bez smrti alebo kardiovaskulárnej smrti). Celková mortalita nie je ovplyvnená kanakinumabom.
Výhoda dosiahnutá pri 150 mg injekciách, hoci bola štatisticky významná, bola relatívne malá a okrajovo klinicky významná. V skupine s placebom sa vyskytlo 4,11 klinických príhod na 100 osôb-rokov v porovnaní s 3,86 udalostí na 100 osôb-rokov u ľudí, ktorí dostávali 150 mg kanakinumabu.
Inými slovami, absolútne zníženie rizika u študovanej populácie bolo po takmer štyroch rokoch liečby menej ako 1 percento. Zatiaľ čo táto úroveň prínosu nie je veľmi pôsobivá, bola stále štatisticky významná. Preto výsledky štúdie CANTOS jasne ukazujú po prvýkrát, že protizápalová terapia môže zlepšiť celkové kardiovaskulárne výsledky u osôb s vysokým rizikom.
Stojí za opätovné zdôraznenie toho, že kanakinumab nie je protizápalovým liekom, ktorý sa používa pri liečení. Namiesto toho je zameraná na konkrétny a jedinečný aspekt zápalovej kaskády. Nie je vôbec jasné, že lieky, ktoré ovplyvňujú iné aspekty zápalu, by boli prospešné. V skutočnosti je dobre známe, že nesteroidné protizápalové lieky (NSAIDS) zhoršujú kardiovaskulárne riziko. Takže zdanlivý kardiovaskulárny prínos, ktorý sa pozoroval u canakinumabu, sa nevzťahuje na iné protizápalové lieky.
Ako vedľajšia poznámka, ľudia v klinickom skúšaní CANTOS, ktorí dostávali kanakinumab, mali znížené riziko úmrtia na rakovinu pľúc - iný stav, pri ktorom sa predpokladá, že zápal zohráva dôležitú úlohu. Takže skúška CANTOS otvorila aj novú cestu výskumu zápalu a rakoviny.
Najväčšou nežiaducou udalosťou zaznamenanou u kanáakinumabu v štúdii CANTOS bolo malé, ale štatisticky významné zvýšenie úmrtnosti v dôsledku infekcií. Keďže v boji proti infekciám je často potrebná silná zápalová odpoveď, toto zistenie nebolo veľkým prekvapením.
Čo to všetko znamená
Je pochybné, že skúška CANTOS povedie k rozšírenému používaniu kanakinumabu na zníženie kardiovaskulárnych príhod u ľudí, ktorí sú vystavení vysokému riziku. Nielen skutočný klinický prínos kanakinumabu je dosť okrajový, ale aj táto droga je mimoriadne drahá. Súčasná liečba kanakinumabom u ľudí s ťažkými reumatologickými stavmi stojí približne 200 000 dolárov ročne. Skromný stupeň kardiovaskulárneho prínosu pozorovaný v štúdii CANTOS takmer určite neospravedlní použitie takéhoto drahého lieku.
Takže s najväčšou pravdepodobnosťou významom štúdie CANTOS nie je to, že identifikovala špecifickú novú preventívnu liečbu srdcových ochorení, ale skôr, že určila nový cieľ výskumu.
Doteraz bolo zníženie rizika kardiovaskulárneho ochorenia s medikáciou skoro obmedzené na zníženie hladiny cholesterolu (hlavne so statínmi) a možno aj na inhibíciu trombózy (s aspirínom ). Teraz sa zdá, oveľa jasnejšie ako kedykoľvek predtým, že potlačenie špecifických aspektov zápalovej odpovede v krvných cievach môže tiež znížiť výskyt kardiovaskulárnych katastrof.
Môžeme očakávať, že farmaceutické spoločnosti rýchlo využijú tento nový prístup k terapii a výrazne zvýšia svoj rozvoj ďalších látok, ktoré môžu zmierniť zápal ciev. Ak toto úsilie vyvrcholí niečím, čo mnohí odborníci teraz predpovedajú, štúdia CANTOS bude nakoniec považovaná za významný prelom v liečbe kardiovaskulárnych ochorení - či sa samotné užívanie canakinumabu stane samozrejmým.
Slovo z
Teraz sa javí ako prakticky isté, že zápal hrá hlavnú úlohu pri rozvoji aterosklerózy a vo výsledkoch ľudí, ktorí majú aterosklerotické cievne ochorenie. Štúdia CANTOS preukázala, že cielená terapia zameraná na špecifické aspekty zápalovej odpovede môže výrazne zlepšiť výsledok ľudí, ktorí sú vystavení vysokému riziku.
Kým kanakinumab - droga používaná v klinickom skúšaní CANTOS - sa nikdy nedá rozšíriť na kardiovaskulárne ochorenia, vedci teraz vytvorili novú cestu na liečbu tohto ochorenia. V najbližších rokoch môžeme očakávať oveľa viac o zápalu ako príčine aterosklerózy a o nových terapiách zameraných na potlačenie tohto zápalu.
> Zdroje:
> Libby P, Ridker PM, Hansson GK, Leducq Transatlantická sieť pre aterotrombózu. Zápal pri ateroskleróze: od patofyziológie po prax. J Am Coll Cardiol 2009; 54: 2129.
> Ridker PM, Everett BM, Thuren T, et al. Protizápalová terapia s kanakinumabom pre aterosklerotickú chorobu. N Engl J Med 2017; DOI: 10,1056 / NEJMoa1707914.
Weber C, Noels H. Ateroskleróza: Súčasná patogenéza a terapeutické možnosti. Nat Med 2011; 17: 1410.