Väčšina kardiológov a odborníkov na lipidy sa už dlho hlási k hypotéze cholesterolu. Hypotéza cholesterolu, jednoducho povedané, spočíva v tom, že zvýšená hladina LDL cholesterolu v krvi je priamou príčinou aterosklerózy . Z tohto dôvodu je prijatie opatrení na zníženie hladín LDL cholesterolu dôležitým krokom pri znižovaní rizika vzniku aterosklerotického kardiovaskulárneho ochorenia.
Po desaťročia experti nás naliehali, aby sme zmenili stravu takým spôsobom, aby sme znížili hladinu cholesterolu, a farmaceutické spoločnosti strávili niekoľko miliárd dolárov na vývoj liekov na zníženie hladiny cholesterolu. Hypotéza cholesterolu sa stala nielen medzi lekármi a lekársko-priemyselným komplexom, ale aj medzi obyvateľstvom.
Takže môže prísť ako prekvapenie, keď počuť, že mnohí odborníci na lipidy a kardiológovia sa teraz pýtajú, či hypotéza cholesterolu je pravda. Zatiaľ čo diskusia medzi odborníkmi o hypotéze cholesterolu prevažne prebiehala v zákulisí, a nie vo verejnej sfére, to neznižuje silu a vášeň argumentu. Takže napriek verejným vyhláseniam niektorých prominentných odborníkov hypotéza cholesterolu zjavne nie je "usadená veda".
Hypotézu cholesterolu
Hypotéza cholesterolu je založená na dvoch dôležitých pozorovaniach.
Po prvé, patológovia ukázali dávno, že ukladanie cholesterolu je hlavnou zložkou aterosklerotických plakov. Po druhé, epidemiologické štúdie - najmä štúdia Framingham Heart - ukázali, že ľudia s vysokou hladinou cholesterolu v krvi majú výrazne vyššie riziko následného kardiovaskulárneho ochorenia.
Potom v 90. rokoch randomizované klinické štúdie ukázali, že vybrané skupiny ľudí so zvýšenou hladinou cholesterolu dosiahli zlepšenie klinických výsledkov, keď boli hladiny LDL cholesterolu znížené statinovými liekmi . Pre mnohých odborníkov tieto skúšky potvrdili hypotézu cholesterolu raz a navždy.
Nové otázky týkajúce sa hypolýzy cholesterolu
V priebehu rokov sa však hypotéza cholesterolu dostala do vážnej otázky. Zatiaľ čo niekoľko randomizovaných klinických štúdií so statinovými liekmi naďalej poskytuje silnú podporu hypotéze cholesterolu, mnohé ďalšie štúdie znižujúce hladinu cholesterolu s použitím iných liekov ako statíny na zníženie hladín cholesterolu nepreukázali klinický prínos.
Problém je v tom, že ak hypotéza cholesterolu bola skutočne pravdivá, potom by nemalo závisieť, ktoré liečivo sa používa na zníženie cholesterolu; akýkoľvek spôsob zníženia hladiny cholesterolu by mal zlepšiť klinické výsledky.
Ale to nie je to, čo bolo vidieť. Štúdie, v ktorých boli hladiny LDL cholesterolu podstatne a významne znížené pomocou niacínu , ezetimibu , sekvestrantov žlčových kyselín , fibrátov , inhibítorov CETP , hormonálnej substitučnej terapie u postmenopauzálnych žien a diét s nízkym obsahom tuku, vo všeobecnosti neboli schopné vykazovať zlepšené kardiovaskulárne výsledky ,
V niektorých z týchto štúdií sa v skutočnosti pozorovalo v podstate horší kardiovaskulárny výsledok pri liečbe napriek zlepšeným hladinám cholesterolu.
Ako všeobecné zhrnutie testov na zníženie hladiny cholesterolu, je spravodlivé povedať, že znižovanie hladín cholesterolu so statínmi zlepšuje kardiovaskulárne výsledky, ale ich znižovanie inými intervenciami to neznamená. Tento výsledok silne naznačuje, že výhody zníženia cholesterolu pozorované pri liečbe statínom sú špecifické pre samotné statíny a nemožno ich úplne vysvetliť jednoduchým znížením LDL cholesterolu. Z tohto dôvodu je hypotéza cholesterolu, aspoň vo svojej klasickej forme, teraz vážne pochybná.
Rastúce pochybnosti o hypotéze cholesterolu sa v roku 2013 stali veľmi verejnými , pričom sa uverejnili nové usmernenia týkajúce sa liečby cholesterolu. Vo veľkej prestávke s predchádzajúcimi usmerneniami o cholesterole verzia z roku 2013 upustila od odporúčania na zníženie LDL cholesterolu na konkrétne cieľové úrovne. Namiesto toho sa usmernenia zameriavali len na rozhodnutie, s ktorými pacientmi by sa malo liečiť statínmi. V skutočnosti sa pre väčšinu pacientov tieto odporúčania všeobecne odporúčali proti používaniu liekov, ktoré nie sú statínmi, na zníženie hladiny cholesterolu. Aspoň mlčky, tieto usmernenia opustili klasickú hypotézu cholesterolu, a tak vytvorili obrovskú diskusiu v rámci kardiologickej komunity.
Prípad úplného opustenia hypotézy cholesterolu
Prípad na vyhlásenie hypotézy o cholesterole je takýto: Ak by bol vysoký LDL cholesterol skutočne priamou príčinou aterosklerózy, zníženie hladín LDL cholesterolu akoukoľvek metódou by malo zlepšiť kardiovaskulárne výsledky. Po niekoľkých klinických štúdiách znižujúcich hladinu cholesterolu, ktoré používajú mnoho rôznych látok znižujúcich cholesterol, tento očakávaný výsledok nie je to, čo bolo vidieť. Takže hypotéza cholesterolu musí byť nesprávna.
Statíny predstavujú osobitný prípad, pokiaľ ide o liečbu znižujúcou hladinu cholesterolu. Statiny majú navyše k zníženiu hladiny cholesterolu mnohé účinky na kardiovaskulárny systém a tieto ďalšie účinky (ktoré spoločne predstavujú stabilizáciu aterosklerotických plátov) by mohli vysvetliť veľa, ak nie väčšinu, ich skutočného klinického prínosu. Lieky, ktoré znižujú hladinu cholesterolu bez toho, aby tieto iné charakteristiky stabilizujúce plaky zrejme neviedli k tomuto druhu prospechu. Preto je rozumné predpokladať, že statíny v skutočnosti neznižujú kardiovaskulárne riziko tým, že znižujú hladinu cholesterolu, ale skôr by to mohli robiť pomocou týchto iných, non-cholesterolových účinkov.
Veľa lekárov a veľký počet odborníkov na cholesterol sa zdá byť pripravený prijať túto líniu myslenia a úplne opustiť hypotézu o cholesterole.
Prípad pre jednoduchú revíziu hypotézy cholesterolu
Ďalší odborníci - pravdepodobne väčšina - stále silne nesúhlasia s myšlienkou, že hladiny cholesterolu nie sú také dôležité. Zastávajú tento názor z dôvodu jednoduchého faktu, že bez ohľadu na to, ako ste to znížili, pokiaľ ide o aterosklerotickú kardiovaskulárnu chorobu, nezáleží na cholesterole.
Aterosklerotické plaky sú jednoducho nabité cholesterolom. Máme tiež silné dôkazy o tom, že cholesterol, ktorý končí v plakoch, sa tu dodáva prostredníctvom častíc LDL. Okrem toho existujú aspoň nejaké dôkazy, že ak znižujete hladinu LDL cholesterolu v krvi na veľmi nízke hodnoty, dokonca môžete začať zvrátiť aterosklerotický proces - a spôsobiť zmenšenie plakov. Vzhľadom na túto líniu dôkazov sa zdá byť veľmi predčasné tvrdiť, že hladina cholesterolu nezáleží.
Zatiaľ čo pôvodná hypotéza cholesterolu je celkom jasne potrebné revidovať, to je povaha hypotéz. Hypotéza nie je ničím iným ako pracovným modelom. Keď sa dozviete viac, zmeníte model. Z tohto dôvodu je načase, aby hypotéza cholesterolu bola revidovaná, nie opustená.
Revidované Čo?
Zdá sa byť isté, že cholesterol je dôležitý pri tvorbe aterosklerotických plakov. Zdá sa tiež jasné, že zatiaľ čo zvýšený LDL cholesterol v krvi silne koreluje s rizikom aterosklerózy, príbeh je viac ako príbeh krvi.
Prečo niektorí ľudia s vysokou hladinou LDL cholesterolu nikdy nevyvinuli významnú aterosklerózu? Prečo niektorí ľudia s "normálnymi" hladinami LDL cholesterolu majú rozšírené aterosklerotické plaky naplnené cholesterolom? Prečo znižovanie hladín LDL cholesterolu jedným liekom zlepšuje výsledky a zároveň znižuje hladiny LDL s inou drogu?
Teraz je celkom zrejmé, že to nie sú len hladiny krvného cholesterolu, ktoré sú dôležité - je to tiež typ a správanie lipoproteínových častíc, ktoré nesú cholesterol. Najmä je to, ako a kedy rôzne častice lipoproteínu interagujú s endotelom krvných ciev, aby podporili (alebo spomalili) tvorbu plakov. Napríklad teraz vieme, že častice LDL cholesterolu sa vyskytujú v rôznych "príchutiach". Niektoré sú malé, husté častice a niektoré sú veľké, "načechrané" častice, pričom prvé sú oveľa pravdepodobnejšie, že spôsobujú aterosklerózu ako posledné. Navyše častice LDL, ktoré sa oxidujú, sú relatívne toxické pre kardiovaskulárne zdravie a majú oveľa väčšiu pravdepodobnosť zhoršenia aterosklerózy. Zloženie a "správanie" našich častíc LDL sa zdajú byť ovplyvňované našimi úrovňami aktivity, typom stravy, ktorú jeme, hladinami našich hormónov, ktorými sú lieky predpísané, a pravdepodobne aj ďalšími faktormi, ktoré ešte neboli definované.
Vedci sa rýchlo dozvedia viac o rôznych časticiach lipoproteínov a čo ich robí rôznymi spôsobmi a za rôznych okolností.
V istom momente budeme pravdepodobne mať novú, revidovanú hypotézu cholesterolu, ktorá berie do úvahy naše nové vzdelávanie o správaní LDL, HDL a iných lipoproteínových správaní, ktoré určujú, kedy a koľko cholesterolu, ktorý nesú, je zabudovaný do plakov , A takáto revidovaná hypotéza (ako užitočná) navrhne nové spôsoby zmeny správania týchto lipoproteínov na zníženie kardiovaskulárnych ochorení.
Čo s inhibítormi PCSK9?
Niektorí experti tvrdili, že klinické výsledky, ktoré sa teraz uvádzajú s inhibítormi PCSK9, zachránili hypotézu cholesterolu a najmä, že v dôsledku týchto výsledkov nie je potrebná žiadna revízia hypotézy o cholesterole.
Tieto štúdie skutočne ukázali, že keď sa pridáva inhibítor PCSK9 k maximálnej statínovej terapii, dosiahli sa ultra nízke hladiny LDL cholesterolu a s týmito nízkymi hladinami cholesterolu sa pozorovalo významné zlepšenie klinických výsledkov.
Tento výsledok však neznamená, že klasická cholesterolová hypotéza sa obnoví. Jednotlivci, ktorí sa v týchto štúdiách študujú, nakoniec dostávali vysokú dávku statínovej terapie a preto dostávali všetky "extra" výhody stabilizujúce plaky, ktoré poskytujú statinové lieky. Takže ich klinická odpoveď nebola spôsobená znížením "čistého" cholesterolu. Okrem toho, priaznivé výsledky získané pomocou liekov PCSK9 + statínov nevyvracajú skutočnosť, že zníženie hladiny cholesterolu s inými liekmi a inými metódami vo všeobecnosti nepreukázalo prínos.
Napriek výsledkom, ktoré sú teraz pozorované u inhibítorov PCSK9, hypotéza cholesterolu nedostatočne vysvetľuje to, čo sa pozorovalo v klinických štúdiách.
Spodný riadok
Zdá sa byť jasné, že klasická hypotéza cholesterolu - nižšia hladina cholesterolu, čím nižšie riziko - je príliš zjednodušená na to, aby vysvetlila buď rozsah výsledkov, ktoré sme zistili pri skúškach znižujúcich hladinu cholesterolu, alebo optimálnych metód na zníženie cholesterolu kardiovaskulárne riziko.
Medzitým sú odborníci ponechaní na nepríjemnom mieste, kde hypotéza, ktorou sa do nás delí na desaťročia, je zjavne zastaraná - ale ešte nie sú pripravení s náhradou.
Vzhľadom na to je dôležité, aby ste si uvedomili, že zmeny životného štýlu a lieky predpísané na liečbu koronárnych ochorení, vrátane liekov na zníženie hladiny lipidov, majú preukázané výhody. Nikdy nezastavujte liečbu bez toho, aby ste sa najskôr spojili so svojím lekárom.
> Zdroje:
> Cannon CP, Blazing MA, Giugliano RP a kol. Ezetimib pridaný k statínovej terapii po akútnych koronárnych syndrómoch. N Engl J Med 2015; 372: 2387.
> Ray KK, Seshasai SR, Erqou S a spol. Statíny a celoživotná úmrtnosť vo vysokorizikovej primárnej prevencii: metaanalýza 11 randomizovaných kontrolovaných štúdií zahŕňajúcich 65 229 účastníkov. Arch Intern Med 2010; 170: 1024-31.
> Sabatine MS, Giugliano RP, Keech AC a kol. Evolokumab a klinické výsledky u pacientov s kardiovaskulárnou chorobou. N Engl J Med 2017; DOI: 10,1056 / NEJMoa1615664.
> Kameň NJ, Robinson J, Lichtenstein AH a spol. 2013 ACC / AHA smernica o liečbe cholesterolu v krvi na zníženie aterosklerotického kardiovaskulárneho rizika u dospelých: Správa American College of Cardiology / American Heart Association. J Am Coll Cardiol 2013.