Ako môžu tekuté biopsie pomôcť ľuďom s rakovinou pľúc

by Lynne Eldridge, MD

Detekcia cirkulujúcich nádorových buniek a DNA buniek

* 1. júna 2016 FDA schválila tekutý test na biopsiu na detekciu mutácií EGFR u ľudí s nemalobunkovým karcinómom pľúc. Toto je prvý krvný test schválený na hodnotenie a liečbu rakoviny pľúc.

Čo je tekutá biopsia? Váš onkológ môže spomenúť túto novú metódu hodnotenia rakoviny pľúc, alebo ste možno počuli o tejto technike pri skúmaní rakoviny online.

Aký je postup, kedy sa to dá urobiť, aké sú výhody a nevýhody a kde sa zameriavame na tento aspekt presného lieku na rakovinu pľúc?

Čo je tekutá biopsia?

Možno ste oboznámení s bežnými biopsiami rakoviny pľúc. Na diagnostiku rakoviny pľúc sa určitým spôsobom získa vzorka nádoru. Potom, ako pokračuje liečba, môže byť potrebné vykonať ďalšie biopsie, aby sa zistilo, či sa nádor "vyvinul" - to je, ak vyvinuli nové mutácie, ktoré ho robia odolné voči súčasnej liečbe.

Nebolo by pekné, keby sa tieto tradičné biopsie (aspoň niektoré) mohli nahradiť jednoduchým krvným testom? Pre rakovinu pľúc, aspoň na sledovanie niektorých ľudí s určitým molekulárnym profilom, ktoré želanie sa stáva realitou.

Je veľa, čo nevieme, pokiaľ ide o potenciál tekutých biopsií na sledovanie diagnostikovania a liečby rakoviny pľúc, ale budeme sa podeliť o niektoré to, čo vieme dnes.

V súčasnej dobe v Spojených štátoch sa všetky tekuté biopsie považujú za pokusné na diagnostiku a liečbu rakoviny pľúc a nemali by byť používané samostatne na usmerňovanie diagnózy alebo sledovanie liečby tohto typu rakoviny.

Typy tekutých biopsií

Ako môže čerpať krv pomôcť sledovať rakovinu?

Ako sa tam dostanú bunky? Je užitočné začať tým, že hovoríte presne o tom, čo lekári hľadajú v kvapalnej bioptickej (krvnej) vzorke od osoby s rakovinou. Vieme, že nádorové bunky a častejšie časti nádorových buniek sa často odtrhujú od nádoru a vstupujú do krvného obehu. To neznamená, že nádor je metastatický a fragmenty rakovinových buniek sa môžu objaviť v krvi aj v skorších štádiách rakoviny. V súčasnosti vedci hľadali jeden z nasledujúcich cieľov:

Obehové nádorové bunky (CTC) - ide o nádorové bunky, ktoré sa nachádzajú v krvnom obehu niektorých ľudí s rakovinou. Doterajšie CTC sú dôležitejšie pri iných typoch rakoviny ako nemalobunkový karcinóm pľúc a používajú sa predovšetkým na určenie prognózy týchto nádorov. Existujú určité dôkazy, že CTC môžu pomôcť pri rakovine malých buniek pľúc av jednej štúdii mali CTC 85 percent pacientov s malobunkovým karcinómom pľúc. Hodnotenie týchto CTC u malobunkových pacientov s rakovinou pľúc sa javí ako prediktívne pre celkové prežitie.
Bezbunková (cirkulujúca) nádorová DNA (ctDNA) - Na rozdiel od celých nádorových buniek, ktoré sa v krvi nachádzajú menej často, tieto vzorky môžu odhaliť fragmenty nádorových buniek, ktoré sa prerušili z nádoru a prenikli do krvného obehu. Môže sa to vyskytnúť buď z primárneho nádoru alebo z metastatických nádorov. Táto ctDNA sa zistila v jednej štúdii, ktorá bola prítomná u 82% pacientov s rakovinou s nemalým tuhým nádorom. Bola zistená u nádorov všetkých etáp, ale s väčšou pravdepodobnosťou sa vyskytla s vyššími štádiami rakoviny.

RNA tumoru v krvných doštičkách - Pravdepodobne ste počuli menej o nádorovej RNA v krvných doštičkách ako CTC a ctDNA, ale toto je ďalšia vzrušujúca oblasť pod hlavičkou tekutých biopsií. Krvné doštičky sú známe svojou schopnosťou prijímať RNA z nádorov a môžu hrať úlohu pri šírení rakoviny.

Zatiaľ bolo schválenie FDA poskytnuté len na použitie CTC ako opatrenie na odhad prognózy (a teraz ctDNA na detekciu mutácií EGFR), ale použitie ctDNA a nádorovej RNA v krvných doštičkách pravdepodobne poskytne väčšiu pomoc pri sledovaní rakoviny, ako plynie čas ďalej.

Tekutá biopsia versus bežná biopsia tkaniva - prečo vzrušenie a čo by mohlo vyzerať?

Možno sa zaujímate, prečo existuje veľa vzrušenia vo vzduchu nad možnosťou sledovania niektorých druhov rakoviny s bioptickými tekutinami.

Uvedieme niekoľko možných výhod a nevýhod nižšie, ale najprv porovnáme príklad toho, ako by sa mohol sledovať a liečiť rakovina pľúc s použitím a bez použitia týchto biopsií.

Ako by sa mohla liečba rakoviny pľúc zmeniť pri diagnostike?

Predstavte si, že ste novo diagnostikovaný nemalobunkový karcinóm pľúc. Diagnóza sa zvyčajne vykonáva pomocou bežných biopsií karcinómu pľúc s tkanivom, ktoré sa užívajú:

Biopsia ihly
Endobronchiálny ultrazvuk a biopsia (ihla vložená do nádoru cez bronchiálnu trubičku počas bronchoskopie)
Otvorená pľúcna biopsia (buď torakoskopia, v ktorej sa osvetlený nástroj vkladá cez malé dierky v hrudníku, alebo torakotómia zahŕňajúca rez cez hrudnú stenu, aby sa dostali do pľúc)

Tieto súčasné techniky biopsie sú spojené s rizikom infekcie, krvácania, kolapsu pľúc (pneumotorax) a samozrejme aj bolesti.

Akonáhle sa tkanivo získa, je poslaná pre patológka, aby sa pozrela pod mikroskopom a tiež pre špeciálne testy hľadajúce špecifické genetické abnormality v nádorových bunkách. Toto génové (alebo molekulárne) profilovanie často trvá niekoľko týždňov (často päť až šesť), kým nebudú k dispozícii výsledky. Ak sa zistí genetická abnormalita (ako je mutácia EGFR), liečba sa môže začať s cielenou liečbou, ako je inhibítor tyrozínkinázy Tarceva (erlotinib.)

S technikou tekutého biopsie namiesto toho, aby sa vykonala invazívna biopsia, napríklad biopsia ihlou na získanie tkaniva na profilovanie génov (konkrétne testovanie génových mutácií pre dve mutácie, ktoré môže test v súčasnosti testovať), by sa dalo urobiť jednoduchá krvná aplikácia - menej invazívny test. A namiesto čakania týždňov na dosiahnutie výsledkov by rýchle genotypizácia plazmy mohlo priniesť výsledky za tri dni. Takže v čase diagnózy by pacienti s mutáciou EGFR mohli mať mutáciu objavenú nielen prostredníctvom oveľa menej invazívneho testu, ale mohla by sa začať liečbou na riešenie tejto mutácie počas niekoľkých dní. (Ešte sme s technológiou "našli" iné genetické abnormality, ako sú prešmyky ALK a prestavby ROS1 .)

Ako možno monitorovať zmenu rakoviny pľúc?

Ešte viac vzrušujúce je potenciál používať tekuté biopsie na sledovanie ľudí, ktorí už sú liečení liekom zameraným na mutáciu EGFR.

V tomto momente, akonáhle niekto začne s inhibítorom EGFR, ako je Tarceva, je priebeh ich ochorenia monitorovaný vykonávaním periodických CT vyšetrení na sledovanie rastu nádoru. Vieme, že prakticky každý nádor bude časom vyvinúť rezistenciu voči týmto liekom, ale toto obdobie sa medzi jednotlivými ľuďmi značne líši. Ako môžete vedieť, kedy príde ten čas? Tradične sa dozvedáme, že u nádoru sa vyvinula rezistencia, keď sken (ako napríklad CT alebo PET vyšetrenie) ukazuje, že nádor začal znovu rásť. Väčšinu času (ak symptómy nenaznačujú zhoršenie rakoviny) sa pacienti dozvedia, že ich liečba prestala pracovať, keď dostanú výsledky kontroly, ktorá ukazuje, že nádor opäť rastie.

Vtedy sa liek zastaví a ľudia sa opäť stretávajú s vykonaním ďalšej biopsie na vyhodnotenie tumoru, aby sa pozrel na zmeny, ktoré ho robili odolné. Ako bolo uvedené vyššie, konvenčné biopsie pľúc nesú riziká invazívnejšej procedúry a opäť trvá niekoľko týždňov bez liečby, aby poznali výsledky a pochopili, kam ďalej.

Na rozdiel od toho, kvapalná biopsia sa vykonáva pravidelne, lekári by boli schopní povedať oveľa skôr, ak sa nádor stal odolný voči lieku. V štúdiách sa zistilo, že tieto zmeny sa objavujú v ctDNA dlho predtým, než sa zmeny týkajúce sa rezistencie objavia na CT vyšetrení. Počas tohto časového obdobia - od chvíle, keď krvný test preukáže rezistenciu a je zistený na CT vyšetrení - ľudia by používali liek, ktorý už nie je účinný a vyrovnáva sa s vedľajšími účinkami lieku, ktorý nie je potrebný. To tiež znamená dlhšie časové obdobie pred tým, než sa môžu prejsť na účinnú liečbu.

S výsledkami kvapalnej biopsie, ktoré preukázali rezistenciu, mohla byť vyhodnotená vzorka nádoru (z kvapalnej biopsie) a pacient by potom mohol byť premenený na lieky novej generácie zamerané na génovú mutáciu alebo možno iný typ terapie, ako je chemoterapia alebo imunoterapia .

Heterogenita nádorov a tekuté biopsie

Ďalšia potenciálna výhoda, ktorú by tekutá biopsia mohla mať oproti bežnej biopsii karcinómu pľúc, súvisí s heterogenitou tumoru. Vieme, že rakoviny pľúc sú heterogénne, čo znamená, že rôzne časti nádoru (a najmä rôzne nádory, ako je primárny nádor a metastáza) môžu byť trochu odlišné vo svojich molekulárnych charakteristikách. Napríklad mutácia prítomná v rakovinových bunkách v jednej časti nádoru nemusí byť prítomná v bunkách v inej časti nádoru. Aby sme to pochopili, je užitočné si uvedomiť, že rakoviny sa neustále menia, vyvíjajú nové charakteristiky a mutácie.

Bežná biopsia je obmedzená tým, že vzorky iba jednej špecifickej oblasti tkaniva. Tekutá biopsia môže naopak pravdepodobne odrážať charakteristiky nádoru ako celku. Toto už bolo možné pozorovať v štúdiách, v ktorých môže byť detekovaná mutácia vodiča detekovaná tekutou biopsiou, ktorá by inak bola vynechaná tkanivovou biopsií.

Výhody kvapalinovej biopsie oproti konvenčnej biopsii

Ak chcete skutočne pochopiť vzrušenie, ale aj možné obmedzenia vzorkovania kvapalnej biopsie, môže to pomôcť ukázať niektoré z možných výhod a nevýhod postupu.

Výsledky kvapalnej biopsie sú bližšie k "reálnemu času". Inými slovami, môžu umožniť skoršie hodnotenie účinnosti a rezistencie nádoru počas liečby. Keď sa vykonáva biopsia tkaniva, výsledky molekulárneho profilovania (profilovanie génov) na nádore zvyčajne vyžadujú niekoľko týždňov (často päť až šesť), zatiaľ čo testy génovej mutácie na tekutom bioptickom vzorke trvajú len asi tri dni. Toto je čas, počas ktorého by sa mohla použiť špecifická liečba alebo počas ktorej by sa mohla použiť ďalšia generácia cieľového lieku, ak sa zistí, že nádor je rezistentný.
Procedúra kvapalnej biopsie je rýchlejšia než bežná biopsia.
Tekuté biopsie sú menej invazívne.
Niektoré nádory sa nachádzajú v ťažko dostupných oblastiach, aby sa vykonala bežná biopsia tkaniva.
Niektoré nádory a metastázy nie sú ideálne vzorky na profylaxiu génu - napríklad kostné metastázy
Kvapalné biopsie umožňujú heterogenitu tumoru. Ako bolo uvedené vyššie, väčšina nádorov je heterogénna. Kvapalná biopsia môže poskytnúť vzorky s väčšou pravdepodobnosťou reprezentovať nádor ako celok na rozdiel od bežnej vzorky biopsie, ktorá by bola reprezentatívna len pre bunky v danej časti nádoru.
Je pravdepodobné, že tekuté biopsie techniky budú nakoniec lacnejšie ako bežné biopsie.
Kvapalné biopsie nesú nižšie riziko komplikácií než bežné biopsie, ako je riziko infekcie, krvácania a kolaps pľúc (pneumotorax.) Tieto komplikácie nielen znižujú kvalitu života, ale môžu viesť aj k oneskoreniu liečby (a následky oneskorení môžu znamenať progresiu nádoru.)
Tekuté biopsie sú menej bolestivé.
Ak je potrebná opakovaná biopsia kvôli nedostatočnému tkanivu, je oveľa jednoduchšie opakovať odber krvi, než opakovať konvenčnú biopsiu.
Pokrok v oblasti rakoviny. Pozorovaním výsledkov tekutých biopsií, ktoré sa robia častejšie, sa vedci môžu dozvedieť viac o tom, ako sa nádory časom menia.
Kvapalné biopsie môžu vyzdvihnúť mutácie, ktoré chýbajú na odber vzoriek tkaniva.
Kvapalné biopsie - ak zistia skôr rezistenciu - by mohli pomôcť ušetriť zbytočnú liečbu (a akékoľvek vedľajšie účinky, ktoré s touto liečbou prinášajú) a maximalizovať čas, kedy niekto používa účinnú liečbu.
Kvapalné biopsie by teoreticky mohli znížiť množstvo vyžarovaného žiarenia kvôli aktuálnej potrebe častých skenov na monitorovanie pokroku.

Nevýhody kvapalnej biopsie

V súčasnosti sa veľa dozviete o tekutých biopsiach. Sú tiež v súčasnosti obmedzené na detekciu génových mutácií, ako sú tie, ktoré sa vyskytujú v EGFR (hoci sa hovorí, že môžu byť čoskoro možné použiť na detekciu translokácií a iných zmien.) Vo väčšine prípadov typov rakoviny pľúc, cirkulácia rakovinových buniek alebo rakovinovej DNA sa vyskytuje len v relatívne malom pomere rakoviny pľúc a je ovplyvnená typom a fázou rakoviny. Negatívny výsledok kvapalnej biopsie neznamená, že rakovina nie je prítomná v tele.

Súčasný stav tekutých biopsií pre rakovinu pľúc

Kvapalné biopsie sa používajú predovšetkým na výskum v Spojených štátoch, hoci niektorí onkológovia ich používajú na zistenie alebo sledovanie pacientov s mutáciami EGFR. To znamená, že tekutý test na biopsiu - prvý test svojho druhu na rakovinu pľúc - bol schválený 1. júna 2016 na hodnotenie mutácií EGFR u pacientov s nemalobunkovým karcinómom pľúc.

Najmenej jedno hlavné centrum rakoviny teraz ponúka test spolu s rýchlym genotypom plazmy pre všetkých pacientov s nemalobunkovým karcinómom pľúc buď v čase diagnózy, alebo po recidíve / recidíve rakoviny pľúc .

V Európe sa v súčasnosti používajú pre ľudí s nemalobunkovým karcinómom pľúc pri hodnotení mutácií EGFR a považujú sa za potrebné na určenie, či sú ľudia kandidátmi na liečbu inhibítorom tyrozínkinázy.

Čo nás drží späť?

To môže byť mätúce, keď sa dozviete o tekutých biopsii, prečo táto technika ešte nie je široko vykonaná. To, čo ešte nevieme, je, ako dobre tekuté biopsie splnia dve požiadavky: presnosť a spoľahlivosť. Musí sa určiť, že tekuté biopsie môžu poskytovať rovnaké informácie (alebo lepšie) ako biopsie tkaniva a dôsledne poskytovať tieto informácie.

Budúcnosť

Je ťažké presne vedieť, aký potenciál tekutých biopsií je v tejto fáze výskumu, pretože sú také nové. Nakoniec sa dúfame, že táto technika pomôže nielen pri odhadovaní prognózy a monitorovaní rezistencie, ale ako pri skríningovom nástroji na zistenie rakoviny - aj keď je to stále cesta. Tak či onak, je to vzrušujúci aspekt výskumu rakoviny v ére presnej medicíny.

_zdroj:

_{Bettegowda, C., Sausen, M., Leary, R. a kol.} _{Detekcia cirkulujúcej nádorovej DNA v ranej a neskoršej fáze ľudských malignít.} _{Veda translačnej medicíny}

_{Imamura, F., Uchida, J., Kukita, Y. a kol.} _{Monitorovanie odpovedí na liečbu a vývoj klonov nádorových buniek cirkuláciou nádorovej DNA heterogénnych mutantných EGFR génov v rakovine pľúc.} _{Rakovina pľúc .} _{2016, 94: 68-73.}

_{Jiang, T., Ren, S. a C. Zhou.} _{Úloha analýzy cirkulujúcej nádorovej DNA v nemalobunkovom karcinóme pľúc.} _{Rakovina pľúc .} _{2015. 90 (2): 128-34.}

_{Karachaliou, N., Mayo-de-las-Casas, C., Molina-Vila, M. a kol.} _{Biopsie tekutín v reálnom čase sa stanú skutočnosťou pri liečbe rakoviny.} _{Annals of Translational Medicine .} _{2015. 3 (3): 36.}

_{Mahaswaran, S., Sequist, L., Nagrath, S. a kol.} _{Detekcia mutácií EGFR v cirkulujúcich bunkách rakoviny pľúc.} _{New England Journal of Medicine .} _{2008. 359 (4): 366-77.}

_{Sacher, A., Paweletz, C., Dahlberg, S. a kol.} _{Potenciálna validácia rýchleho genotypizácie plazmy na detekciu mutácií EGFR a KRAS pri pokročilej rakovine pľúc.} _{JAMA Oncology .} _{Publikované online 7. apríla 2016.}

_{Santarpia, M., Karachaliou, N., Gonzalez-Cao, M. a kol.} _{Realizovateľnosť bezbunkového testovania cirkulujúcich nádorových DNA na rakovinu pľúc.} _{Biomarkery v medicíne .} _{2016, 10 (4): 417-30.}