Zdedená porucha s rôznymi príznakmi a závažnosťou
Gaucherovou chorobou je genetická porucha, pri ktorej sa v bunkách a orgánoch tela začína hromadiť určitý typ tukových látok, známy ako lipid. Ochorenie je charakterizované anémiou, ľahkou tvorbou podliatin, léziami kostí, neurologickými poruchami a zväčšením pečene a sleziny.
Gaucherova choroba je klasifikovaná ako recesívna autozomálna porucha , čo znamená, že ide o stav zdedený z rodičov.
Je spôsobená mutáciou takzvaného GBA génu, ktorý obsahuje viac ako 380 rôznych variácií. V závislosti od typov zdedených mutácií môžu ľudia vyvinúť jednu z niekoľkých rôznych foriem ochorenia.
Z troch najbežnejších foriem (typ 1, typ 2 a typ 3) sa príznaky môžu pohybovať od mierneho a zvládnuteľného po život ohrozujúce. Očakávaná je aj dĺžka života, najmä u osôb s zriedkavými formami choroby.
Gaucherová choroba postihuje jeden z každých 40 000 narodených detí v Spojených štátoch, podľa štatistík Národnej nadácie Gaucher v Rockville, Maryland. Približne jeden z každých 100 ľudí je považovaný za nositeľa mutácie GBA. Medzi Ashkenazi Židmi, číslo je bližšie k jednému z 15.
Ako ochorenie spôsobuje chorobu
GBA gén poskytuje inštrukcie na prípravu typu enzýmu známeho ako beta-glukocerebrozidáza. Toto je enzým zodpovedný za rozklad typu lipidu známeho ako glukocerebrozid.
U osôb s Gaucherovou chorobou už beta-glukocerebrozidáza nefunguje tak, ako by mala. Bez prostriedkov na rozpad lipidov sa hladiny začínajú hromadiť v bunkách, spôsobujú zápal a zasahujú do normálnych bunkových funkcií.
Akumulácia lipidov v makrofágových bunkách (ktorých úlohou je zbaviť telo odpadu) spôsobuje, že im vznikne vzrušený, "pokrčený papier", ktorý patológovia označujú ako "bunky Gaucher".
Charakteristiky ochorenia sa môžu líšiť podľa typov buniek:
- Akumulácia lipidov v kostnej dreni, pečeni, slezine, pľúcach a iných orgánoch môže viesť k výraznému zníženiu počtu červených a bielych krviniek ( pancytopénia ), opuchnuté pečeň a slezina a infiltratívne ochorenie pľúc.
- Akumulácia Gaucherových buniek v kostnej dreni môže viesť k ztenčovaniu vonkajšej štruktúry kostí, kostným léziám a nízkej hustote kostí ( osteopénia ).
- Prerušenie bunkovej rovnováhy v epidermálnej vrstve kože môže viesť k viditeľným zmenám farby a štruktúry pokožky.
- Akumulácia lipidov v centrálnom a periférnom nervovom systéme môže spôsobiť poškodenie izolovaného pokrytia nervových buniek (myelínu), ako aj samotných nervových buniek.
Druhy ochorení Gaucher
Gaucherovu chorobu je všeobecne zaradený do troch typov. Vzhľadom na širokú rôznorodosť mutácií GBA sa závažnosť a priebeh ochorenia môže v rámci každého typu výrazne meniť. Typy sú definované ako:
- Gaucherovu chorobu typu 1 (známu aj ako non-neuropatická Gaucherova choroba) je najbežnejší typ, ktorý predstavuje 95 percent všetkých prípadov. Symptómy sa zvyčajne vyskytujú v mladom dospelom veku a postihujú hlavne pečeň, slezinu a kosť. Mozog a nervový systém nie sú zjavne ovplyvnené.
- Gaucherovu chorobu typu 2 (známu tiež ako akútna infantilná neuropatická Gaucherova choroba) postihne jedno z každých 100 000 detí s príznakmi zvyčajne začínajúcimi počas prvých šiestich mesiacov po pôrode. Ovplyvňuje viacero orgánových systémov vrátane nervového systému a zvyčajne vedie k smrti pred dosiahnutím veku dvoch rokov. Pretože trpiaci sú tak mladí, neprežijú dostatočne dlho na to, aby rozvinuli kostné abnormality.
- Gaucherovu chorobu typu 3 (známu tiež ako chronická neuropatická Gaucherova choroba) sa vyskytuje u jedného zo 100 000 detí a môže sa kedykoľvek vyvinúť od detstva až po dospelosť. To je považované za miernejší, pomalšie-postupujúca forma typu 2. Ľudia s typom 3 zvyčajne žijú do ich dospievania alebo ranej dospelosti.
príznaky
Príznaky Gaucherovej choroby sa môžu meniť, ale takmer vždy budú mať určitú úroveň krvného, slezinového alebo pečeňového postihnutia. Medzi najčastejšie príznaky:
- Únava v dôsledku anémie
- Jednoduché podliatiny kvôli nízkymu počtu krvných doštičiek
- Roztrhané brucho v dôsledku opuchnutého pečene a sleziny
- Žltohnedá farba kože
- Suchá, vločkovitá koža ( ichtyóza )
- Bolesť kostí, bolesť kĺbov, zlomeniny kostí a osteoporóza
Neurologické príznaky sa typicky vyskytujú pri ochorení typu 2 a typu 3, ale môžu sa vyskytnúť aj u typu 1. Môžu zahŕňať:
- Typ 1: zhoršené poznanie a pocit vône
- Typ 2: záchvaty , spasticita , apnoe a mentálna retardácia
- Typ 3: svalové zášklby, kŕče, demencia a nedobrovoľné pohyby očí
Ľudia s Gaucherovou chorobou majú tiež vyššie riziko myelómu (rakovina plazmatických buniek v kostnej dreni) a Parkinsonovej choroby (čo súvisí aj s mutáciami génov GBA).
Genetické riziko
Rovnako ako pri akejkoľvek autozomálnej recesívnej poruche, Gaucher nastane, keď dvaja rodičia, ktorí nemajú túto chorobu, každý prispievajú svojim potomkom recesívnym génom . Rodičia sú považovaní za nositeľov, pretože každý má jednu dominantnú (normálnu) kópiu génu a jednu recesívnu (mutovanú) kópiu génu. Len keď má človek dva recesívne gény, ktoré sa môžu objaviť v Gaucher.
Ak sú obaja rodičia nosičmi, riziko ich dieťaťa dostať Gaucher je nasledovné:
- 25% pravdepodobnosť dedenia dvoch recesívnych génov (postihnutých)
- 50% šanca na jeden dominantný a jeden recesívny gén (nosič)
- 25% šanca získať dva dominantné gény (nedotknuté)
Genetika môže ďalej definovať riziko človeka mať dieťa s Gaucherovou chorobou. Platí to najmä pre aškenských židov, ktorých riziko Gauchera je 100-krát väčšie ako riziko obyvateľstva.
Autozomálne poruchy sú do značnej miery definované takzvanými "zakladajúcimi populáciami", v ktorých možno dedičnú chorobu vysledovať späť k spoločnému predkovi. Vzhľadom na nedostatok genetickej rozmanitosti v rámci týchto skupín sa niektoré mutácie ľahšie odovzdávajú potomkom, čo vedie k vyššej miere autozomálnych ochorení.
Mutácia ovplyvňujúca aškenázskí Židia je spojená s typom 2 a je možné ich vystopovať už v stredoveku.
Podobne, typ 3 je videný predovšetkým u ľudí z regiónu Norrbotten vo Švédsku a bol vysledovaný späť k jedinému zakladateľovi, ktorý prišiel do severného Švédska v 16. storočí alebo pred ním.
diagnóza
Osoby podozrivé z Gaucherovej choroby sa podrobia testom na kontrolu hladiny beta-glukocerebrozidy v krvi. Úrovne pod 15 percent normálnej hodnoty spolu s klinickými príznakmi sú zvyčajne dostatočné na potvrdenie diagnózy. Ak existujú nejaké pochybnosti, genetický test sa môže použiť na identifikáciu mutácie GBA.
Lekár tiež vykoná testy na posúdenie poškodenia kostí, sleziny alebo pečene. Toto môže zahŕňať funkciu pečeňových testov , skenovanie s dvojitou energiou na rôntgenovú absorpciometriu (DEXA) na meranie hustoty kostí alebo vyšetrenie magnetickou rezonanciou (MRI) na posúdenie stavu pečene, sleziny alebo kostnej drene.
Možnosti liečby
Ak má osoba Gaucherovu chorobu typu 1 alebo typ 3, liečba by zahŕňala enzýmovú substitučnú terapiu (ERT). To by zahŕňalo dodávanie syntetickej beta-glukocerebrozázy cez intravenóznu kvapkanie.
US Food and Drug Administration (FDA) schválila tri takéto lieky na toto použitie:
- Cerezyme (imigluceráza)
- Elelyso (taligluceráza)
- Vpriv (velagluceráza)
Zatiaľ čo ERT účinne znižuje veľkosť pečene a sleziny, znižuje skeletálne abnormality a zvráti ďalšie príznaky choroby, je to veľmi nákladné (viac ako 200 000 dolárov ročne). Je tiež menej schopný prekročiť hematoencefalickú bariéru , čo znamená, že nemusí byť účinný pri liečbe ťažkých porúch súvisiacich s mozgom.
Navyše, pretože Gaucher je relatívne zriedkavé ochorenie, nikto si nie je celkom istý, aké dávkovanie je potrebné na dosiahnutie optimálneho výsledku bez prekonania tejto choroby.
Okrem ERT boli FDA tiež schválené dve perorálne lieky na potlačenie tvorby lipidov u ľudí s Gaucherovou chorobou typu 1:
- Zavesca (miglustat)
- Cerdelga (eliglustat)
Bohužiaľ, neexistuje žiadna účinná liečba typu Gaucherovej choroby typu 2. Úsilie by sa malo sústrediť na zvládnutie príznakov ochorenia a typicky by zahŕňalo použitie antibiotík, antikonvulzívnych liekov, asistovaných dýchacích ciest a kŕmnych rúr .
Genetické skríningy
Pretože Gaucherova choroba je recesívna porucha prechádzajúca z rodičov na potomstvo, väčšina dospelých si neuvedomuje, že sú nositeľmi, pretože nemajú samotnú chorobu.
Ak patríte do skupiny s vysokým rizikom alebo máte rodinnú anamnézu Gaucherovej choroby, možno budete chcieť podrobiť genetickému skríningu, aby ste identifikovali stav vášho nositeľa. Avšak test môže identifikovať len osem najbežnejších mutácií GBA a môže mať obmedzenia v tom, čo vám môže povedať o vašom aktuálnom riziku.
Páry so známym alebo podozrivým rizikom sa tiež môžu rozhodnúť, že budú mať počas tehotenstva genetické testy extrakciou fetálnych buniek s amniocentézou alebo skríningom chorionického vilu (CVS). Ak je zaznamenaný problém s Gaucherom, môže sa vykonať komplexnejší skríning, aby sa mohol lepšie identifikovať typ.
Ak sa vráti pozitívny výsledok, je dôležité hovoriť so špecializovaným lekárom, aby ste úplne pochopili, čo znamená diagnóza a aké sú vaše možnosti. Neexistujú žiadne správne alebo zlé rozhodnutia, len osobné, ku ktorým vy a váš partner máte právo na dôvernosť a rešpekt.
> Zdroje:
> Campbell, T. a Choy, R. "Gaucherova choroba a synucleinopatie: zdokonaľovanie vzťahu." Orphanet J Rare Dis. 2012: 7:12. DOI: 10.1186 / 1750-1172-7-12.
> Nagral, A. "Gaucherova choroba." J Clin Exp Hepatol . 2014; 4 (1): 37 - 50. DOI: 10.1016 / j.jceh.2014.02.005.
> Národná Nadácia Gaucher. "Čo je choroba Gaucher?" Rockville, Maryland.
> Národné ústavy zdravia. "Gaucherova choroba." Genet Home Ref. Bethesda, Maryland; aktualizované 30. januára 2018.